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Patogenia de las tendinopatías: ¿inflamación o degeneración?

Abate, Michele, et al. “Pathogenesis of tendinopathies: inflammation or degeneration?.” Arthritis research & therapy 11.3 (2009): 1-15.

https://doi.org/10.1186/ar2723

Los trastornos primarios de los tendones son comunes y representan una alta proporción de derivaciones a reumatólogos y cirujanos ortopédicos [ 1 ]. Los tendones más comúnmente involucrados son el manguito rotador (particularmente el supraespinoso) y los tendones del bíceps braquial en el hombro, los extensores del antebrazo y los tendones flexores en el antebrazo, el tendón de la rótula en la rodilla, el tendón de Aquiles en la parte inferior de la pierna y el tibial posterior tendón en el tobillo y el pie.

Históricamente, el término tendinitis se usó para describir el dolor crónico que se refiere a un tendón sintomático, lo que implica inflamación como un proceso patológico central. Sin embargo, las modalidades de tratamiento tradicionales destinadas a modular la inflamación tienen un éxito limitado [ 2 ] y los estudios histológicos de muestras quirúrgicas muestran consistentemente la presencia de lesiones degenerativas, con inflamación ausente o mínima [ 3 , 4].] Como quedará claro en esta revisión, estamos a favor de la hipótesis de que la inflamación y los cambios degenerativos a menudo coexisten en el curso de los trastornos del tendón, y sus contribuciones relativas son difíciles de diseccionar. Por lo tanto, la definición de ‘tendinitis’ se ha abandonado en gran medida y los términos ‘tendinosis’ o, más genéricamente, ‘tendinopatía’ (TP) ahora se prefieren actualmente [ 5 ].

En esta revisión resumimos los hallazgos recientes útiles para comprender la patogénesis de las enfermedades primarias del tendón. Primero, se presentan sugerencias provenientes de epidemiología, histopatología y clínicas, luego discutimos nuevos datos sobre cambios bioquímicos que ocurren en TP experimentales y humanos. Finalmente, proponemos una teoría unificadora, extraída de datos tanto experimentales como clínicos.

Anatomía y fisiología

Los tendones están formados por haces de fibrillas de colágeno (fibras primarias, secundarias y terciarias), cada una envuelta en endotenón, que a su vez está envuelto por un epitenon, formando el tendón real. Una vaina sinovial verdadera está presente solo en algunos tendones, como los tendones tibial posterior, peroneo y extensor y flexor de la muñeca y la mano; otros tendones no tienen una vaina verdadera, con el epitenon rodeado por un paratenon, una capa de tejido delgado. El espacio entre estas dos capas contiene fluidos ricos en mucopolisacáridos que proporcionan lubricación, evitan la fricción y protegen el tendón [ 6 ].

La matriz extracelular de los tendones está compuesta por: colágeno (65 a 80% de peso seco), que está compuesto principalmente de colágeno tipo I y proporciona a los tendones la resistencia para soportar altas cargas; elastina (1 a 2%), que asegura flexibilidad y propiedades elásticas; y sustancia molida, que consiste en aproximadamente 60 a 80% de agua, proteoglicanos y glicoproteínas. El componente celular está representado por tenoblastos y tenocitos, que están dispuestos en filas paralelas entre las fibras de colágeno. Los tenoblastos son células tendinosas inmaduras en forma de huso, que contienen abundantes orgánulos citoplasmáticos, lo que refleja su alta actividad metabólica. A medida que envejecen, los tenoblastos se alargan y se transforman en tenocitos. Juntos, los tenoblastos y los tenocitos representan del 90 al 95% de los elementos celulares de los tendones. Los elementos celulares restantes consisten en condrocitos,

La unión musculotendinosa es el área de unión entre el músculo y el tendón. Es un área compleja rica en receptores nerviosos y sometida a un gran estrés mecánico durante la transmisión de la fuerza contráctil muscular al tendón. La unión osteotendinosa (inserción de un tendón en el hueso), a menudo denominada “entesis”, implica una transición gradual del tendón al cartílago y al hueso laminar.

Los tendones son tejidos metabólicamente activos que requieren suministro vascular pero, en algunos (tendón de Aquiles, tibial posterior y supraespinoso), se han identificado áreas hipovasculares o de cuenca hidrográfica. [ 6 ] Por ejemplo, en los tendones de Aquiles y supraespinoso, se ha demostrado que la porción media tiene menos irrigación sanguínea en comparación con las regiones de inserción proximal y distal [ 7 ]. En estas áreas hipovasculares, la endostatina, un factor inhibidor angiogénico endógeno, se sobreexpresa. Los estudios en los que los cultivos de células de tendón de rata están expuestos a presión hidrostática intermitente y el contenido de endostatina en el medio medido muestra que los factores mecánicos están involucrados en la regulación de este factor antiangiogénico [ 8 ].

La inervación de los tendones es proporcionada por los nervios de los músculos circundantes y por pequeños fascículos de los nervios cutáneos [ 6 , 9] Según las diferencias anatómicas y funcionales, las terminaciones nerviosas se pueden clasificar en cuatro categorías: tipo I, corpúsculos de Ruffini; tipo II, corpúsculos Vater-Pacini; tipo III, órganos tendinosos de Golgi; y tipo IV, terminaciones nerviosas libres. Los mecanorreceptores (tipos I a III), que se encuentran dentro y en la superficie del tendón, convierten los estímulos de presión o tensión en señales nerviosas aferentes. Los corpúsculos de Ruffini funcionan como sensores de presión y tienen un umbral relativamente bajo en reacción a la presión. Se adaptan lentamente y responden a condiciones estáticas de posición y estiramiento. Los corpúsculos Vater-Pacini también son sensores de presión, pero se adaptan rápidamente y, por lo tanto, pueden reaccionar a cambios dinámicos como la velocidad y la aceleración / desaceleración. Los órganos del tendón de Golgi, a lo largo de los husos musculares, son receptores de tensión y posición de señal. Reaccionan lentamente a la contracción activa y al estiramiento pasivo de las unidades musculares-tendinosas involucradas e inhiben la contracción muscular. Finalmente, las terminaciones nerviosas libres, representadas dentro de los tendones, pero principalmente en el tejido peritendinoso, son receptores del dolor. El número y la ubicación de las fibras nerviosas y las terminaciones nerviosas varían según la función del tendón, y están más representadas en los tendones más pequeños que participan en los movimientos finos.

La tasa metabólica de los tendones es relativamente limitada y es más baja que la del músculo esquelético; El consumo de oxígeno es 7,5 veces menor y el tiempo de renovación del colágeno del tendón varía de 50 a 100 días [ 10 ]. Por lo tanto, la recuperación de los tendones después de una lesión lleva más tiempo en comparación con los músculos [ 6 ].

Biomecánica

Debe enfatizarse que los tendones están “diseñados” de acuerdo con las demandas funcionales sobre ellos en ubicaciones anatómicas específicas [ 11 ]. Por lo tanto, los tendones de diferentes sitios tienen diferencias en su estructura, composición, fenotipos celulares y metabolismo [ 12 ]. Existe evidencia de diferentes tasas de renovación de colágeno, que es más alta en los tendones estresados, como el supraespinoso en el manguito rotador, y mucho más baja en los tendones que no están sometidos a un alto estrés, como el tendón distal del bíceps en el antebrazo.

Se cree que los TP resultan de una carga excesiva y una tensión de tracción. El comportamiento mecánico del tendón depende de su área y longitud de la sección transversal. Cuanto mayor es el área de la sección transversal de un tendón, mayor es su capacidad para soportar cargas pesadas antes de la falla [ 13 ]; Con fibras tendinosas más largas, la rigidez disminuye y la fuerza de falla sigue siendo la misma, pero el alargamiento a la falla aumenta [ 14 ].

Si se descuidan las propiedades viscoelásticas, se puede dibujar una curva típica de tensión-deformación [ 6 ]. En reposo, las fibras de colágeno y las fibrillas del tendón están en una configuración ondulada o ondulada. El engarzado proporciona un amortiguador en el que puede producirse un ligero alargamiento longitudinal sin daño fibroso, y actúa como un amortiguador a lo largo del tejido [ 15 , 16] A medida que las fibras de colágeno se deforman, responden linealmente a cargas crecientes de tendones. Hasta aproximadamente un 4% de alargamiento, las fibras recuperan su configuración original después de liberar la tensión. Si el tendón está estresado más allá del 4% de su longitud, las fibras de colágeno comienzan a deslizarse entre sí a medida que fallan los enlaces cruzados intermoleculares y, aproximadamente al 8% del alargamiento, se produce una ruptura macroscópica debido a la falla de tensión de las fibras y falla de corte interfibrilar.

La elastina del tendón, sin embargo, puede alargarse hasta en un 70% de su longitud original sin romperse, y se rompe al 150%. Un ejemplo es ofrecido por el tendón de Aquiles. A medida que el tendón de Aquiles desciende, se mueve en espiral hasta 90 ° lateralmente, de modo que las fibras que originalmente eran posteriores se vuelven laterales (parte medial del músculo gastrocnemio), las fibras laterales se vuelven anteriores (parte lateral del músculo gastrocnemio) y las fibras anteriores se vuelven mediales ( músculo sóleo en el extremo distal). La importancia de esta torsión es que se puede producir una región de fuerza de presión concentrada donde los haces tendinosos se unen (cintura del tendón). Esta región está localizada de 2 a 5 cm por encima de la inserción del calcáneo, y tiene el suministro de sangre más pobre, como lo confirma la presencia de áreas de tejido fibrocartilaginoso. Se puede argumentar que esta avascularidad causa directamente una disminución en la resistencia a la tensión o debilita indirectamente el tendón a través de cambios degenerativos. El tendón rotuliano ofrece un ejemplo adicional: las fuerzas que actúan a través de este tendón son considerables y se ha calculado que una fuerza de 17 veces el peso corporal actuará sobre un tendón rotuliano durante el levantamiento de pesas competitivo [17 ] La carga excesiva, asociada con la biomecánica adversa (cuádriceps grandes, torsión tibial externa, anteversión femoral o pronación excesiva de los pies) y un posible choque del polo inferior de la rótula contra el tendón durante la flexión, puede explicar este TP.

Sugerencias de epidemiología y clínicas.

Se han implicado varios factores en la patogénesis de TP, la mayoría de los cuales pueden causar reacciones inflamatorias localizadas y también microdegeneración dependiendo de la fuerza y ​​la duración de su presencia. El fondo genético también puede desempeñar un papel: la variación de secuencia dentro del colágeno tipo V ( COL5A1 ) y los genes de Tenascina C ( TNC ) [ 18 ] han demostrado estar asociados con TP crónica [ 19 ]. Un componente genético puede dar lugar a la formación anormal de colágeno (‘síndrome mesenquimatoso’): los pacientes afectados por este síndrome son propensos a tener múltiples problemas que pueden incluir patología del manguito rotador, epicondilopatía, síndrome del túnel carpiano, activación de los tendones flexores de los dedos largos y patología del tendón extensor de muñeca como la enfermedad de De Quervain [20 ]. La epidemiología también es de gran ayuda para comprender la patogénesis [ 21 ]. La prevalencia del TP del manguito de los rotadores aumenta con la edad: los estudios en cadáveres muestran una prevalencia que varía del 30 al 50% en individuos de 70 años o más, aunque con frecuencia es clínicamente silenciosa [ 22 , 23 ].

Se han asociado varios factores etiológicos con el desarrollo de trastornos del manguito rotador [ 24 ]: eventos traumáticos, como dislocación glenohumeral anterior y fractura de la tuberosidad mayor, u otros insultos que pueden ocurrir en atletas jóvenes, como nadadores o tenistas; tracción, compresión y sobrecarga en general, a los que el manguito está expuesto durante toda la vida; y degeneración relacionada con la edad, con deposición de cristales de calcio y amiloide.

Los deportes comúnmente asociados con el TP de los extensores de muñeca incluyen los deportes de raqueta (codo de tenista) y, en general, los deportes que implican una acción de lanzamiento que resulta en una carga excéntrica de los músculos del antebrazo. En el codo de golfista, los tendones pronadores y los tendones radiales del carpo flexor están más frecuentemente involucrados. El tríceps TP se observa casi exclusivamente en hombres que realizan trabajos manuales pesados ​​regulares y en atletas que lanzan. Resulta de la resistencia repetitiva de la extensión del codo, lo que resulta en una lesión por tracción a través de la inserción del tendón en el olécranon [ 25] La TP rotuliana de inserción (en el extremo proximal del tendón rotuliano) y las lesiones del tendón rotuliano son comunes en los atletas involucrados en algún tipo de actividad repetitiva, como saltar (voleibol, baloncesto, etc.), patear (fútbol), rápido se detiene y comienza (tenis, squash) y corre (velocistas, carrera de resistencia) [ 26 , 27 ]. El TP tibial posterior ocurre con frecuencia en corredores y se asocia con deformidades en la pronación del pie plano valgo. La laxitud ligamentosa, la hipermovilidad articular, un surco retromalleolar superficial y un retináculo flexor apretado pueden favorecer este TP [ 28 ]. La pobre vascularización en algunas áreas de este tendón cerca del maléolo medial también puede explicarlo [ 29] El TP de Aquiles es una lesión que ocurre con frecuencia en atletas que realizan actividades deportivas que incluyen correr o saltar, aunque también se ha demostrado en personas físicamente inactivas [ 5 ]. Por lo general, se informa que la incidencia más alta ocurre en personas de mediana edad (30 a 55 años) [ 30 ]. Se propone una mala alineación de la extremidad inferior, que favorece el TP de Aquiles, para aumentar la pronación del antepié, limitar la movilidad de la articulación subtalar, disminuir / aumentar el rango de movimiento del tobillo, conducir a la deformidad en varo del antepié, y aumentar la inversión del pie trasero y choque [ 31 ]. Todos estos factores, independientemente o juntos, pueden afectar el patrón de correr o caminar y, a su vez, afectan la forma en que se carga el tendón de Aquiles.

Sobre la base de estudios epidemiológicos [ 32 ], se han identificado varios factores de riesgo en dos grandes categorías: extrínsecos e intrínsecos [ 33 ]. Entre los factores extrínsecos, así como el uso excesivo relacionado con las actividades deportivas, deben considerarse los errores de entrenamiento y la fatiga. Por ejemplo, en el TP de Aquiles, la distancia excesiva, la intensidad o el trabajo en la colina, la técnica de carrera errónea, así como los cambios en la superficie de juego parecen ser predominantes en las lesiones agudas. Las condiciones ambientales, como el clima frío durante el entrenamiento al aire libre y el calzado y equipo defectuoso también pueden ser factores de riesgo. El uso de varios medicamentos se ha asociado con TP: la asociación ha sido probada con antibióticos de fluroquinolona [ 34 ], mientras que la responsabilidad de las estatinas [ 35], se discuten los anticonceptivos orales y los corticosteroides inyectados localmente [ 36 , 37 ].

Entre los factores intrínsecos, se deben considerar varias condiciones patológicas. Holmes y Lin [ 38 ] evaluaron la asociación entre TP y enfermedades endocrinometabólicas (obesidad, diabetes mellitus, hipertensión, aumento de lípidos en suero, hiperuricemia) y encontraron una asociación positiva entre TP de Aquiles y terapia de reemplazo hormonal, anticonceptivos orales y obesidad. La hipertensión se asoció estadísticamente con TP solo para las mujeres, mientras que la diabetes mellitus tuvo una asociación estadística para los hombres menores de 44 años. Estos hallazgos sugieren que los factores que influyen en la microvascularidad pueden tener importancia en el desarrollo de TP. En la diabetes, la condensación de glucosa con grupos amino da como resultado la acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGE) en el tejido del tendón [ 39] Los tendones glicosilados pueden soportar más carga y tensión de tracción que los tendones no glicosilados, pero el tejido se vuelve más rígido [ 40 , 41 ]. Se ha demostrado que grandes cantidades de AGE causan una fusión de fibrillas de colágeno, que muestran diámetros más grandes. Finalmente, los AGE regulan al alza el factor de crecimiento del tejido conectivo en los fibroblastos, lo que favorece la formación de fibrosis con el tiempo en pacientes diabéticos [ 42 – 44 ]. Otras enfermedades que se han encontrado asociadas con TP incluyen enfermedades sistémicas, afecciones neurológicas, enfermedades infecciosas, insuficiencia renal crónica, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, hiperparatiroidismo e hipertiroidismo [ 45] Finalmente, el envejecimiento en sí mismo tiene un efecto negativo sobre las propiedades mecánicas de los tendones, lo que podría deberse a la reducción del flujo sanguíneo arterial, la hipoxia local, la producción de radicales libres, el metabolismo y la nutrición deteriorados y los AGE [ 46 – 48 ].

El escenario clínico es bastante uniforme para todos los TP. Los pacientes se quejan de dolor en el sitio del tendón afectado, que a veces surge de manera insidiosa durante una sesión de entrenamiento intenso o de un movimiento deportivo específico y puede aliviar por completo durante el ejercicio; Sin embargo, con el tiempo y la actividad continua, el dolor empeora y limita el rendimiento deportivo. Eventualmente, el dolor puede desarrollarse durante actividades ligeras e incluso puede estar presente en reposo. Una queja común es una sensación de rigidez en la mañana o después del descanso. El examen físico puede revelar sensibilidad local, hinchazón y rango de movimiento articular reducido, que son signos de inflamación [ 49 , 50] Vale la pena señalar que no existe una relación evidente entre la extensión del daño anatómico, como se muestra en la ecografía o la resonancia magnética, y los síntomas: tales variaciones en los síntomas y, más específicamente, por qué algunos pacientes tienen dolor y otros no. pregunta que queda por responder.

Los tendones también están sujetos a rupturas repentinas después de un solo episodio de actividad intensa; En algunos casos, esto sucede en individuos con un cuadro clínico conocido de TP crónica, pero de lo contrario puede ser inesperado. Esto significa que TP puede desarrollarse asintomáticamente.

Hallazgos de histopatología

Los cambios inflamatorios y degenerativos no se encuentran de forma aislada en las evaluaciones histopatológicas de TP, y muy a menudo coexisten en áreas adyacentes de muestras patológicas. En general, los cambios intratendinosos macroscópicos en TP pueden describirse como regiones intratendinosas mal delimitadas con una pérdida focal de la estructura del tendón. Las porciones afectadas del tendón pierden su aspecto blanco reluciente normal y se vuelven grises y amorfas. El engrosamiento puede ser difuso, fusiforme o nodular. Histológicamente, los cambios degenerativos (clasificados como degeneraciones hipóxicas, hialinas, mucoides o mixoides, fibrinoides y grasas) se encuentran en el 90% de las muestras de biopsia tomadas de partes sintomáticas del tendón [ 51 – 53 ].

En ocasiones también se pueden encontrar calcificaciones o metaplasia fibrocartilaginosa y ósea. Las diferentes partes de las áreas degeneradas de un tendón muestran una gran variación en la densidad celular. En algunas áreas, se puede ver un mayor número de células con alta actividad metabólica, mientras que en otras áreas las células carecen totalmente o solo se pueden ver pocas células con núcleos picnóticos. Los cambios patológicos también se ven con frecuencia en la matriz tendinosa. El material mucoide con una pérdida o separación simultánea de fibras de colágeno entre sí es un hallazgo común.

Las fibras de colágeno comúnmente muestran un engarce desigual e irregular, así como la pérdida de las bandas transversales, separación y ruptura completa de las fibras, y un mayor engarce. Las fibras de colágeno tipo I degeneradas y degradadas a veces se reemplazan por calcificación o por la acumulación de células lipídicas (tendolipomatosis). Mientras que los tendones normales comprenden principalmente colágeno tipo I, los tendones lesionados tienen un mayor porcentaje de colágeno tipo III, que es deficiente en el número de enlaces cruzados entre y dentro de las unidades de tropocolágeno [ 54] La relevancia clínica de estos cambios degenerativos intratendinosos es en gran parte desconocida: TP degenerativa hipóxica, degeneración mucoide, tendolipomatosis y TP calcificante, ya sea solo o en combinación, se pueden ver en un alto porcentaje de la población urbana de individuos sanos y asintomáticos que están en menos 35 años [ 55 , 56 ].

Con la degeneración, algunos tendones (Aquiles, rótula, tendones del codo, fascia plantar) han mostrado proliferación de nuevos vasos dentro del tendón [ 57 , 58 ]. Varios autores [ 57 – 59 ], mediante exámenes Doppler de color y potencia, han observado ‘ in vivo ‘ que la neovascularización es frecuente en pacientes sintomáticos para el dolor.

Con frecuencia se observan cambios peritendinosos: estos cambios son más frecuentes en los tendones con una vaina sinovial, como los tendones tibial posterior, peroneo y extensor y flexor de la muñeca y la mano [ 49 , 50 ]. En el examen histológico, en las fases agudas de TP, está presente el exudado fibrinoso, seguido de una proliferación generalizada de fibroblastos. Nuevamente, los cambios degenerativos parecen proceder en paralelo con los fenómenos inflamatorios y regenerativos. Más tarde, el tejido peritendinoso aparece engrosado en el examen macroscópico. Se observan frecuentemente adherencias entre el tendón y el paratenón. Se han identificado dos tipos de células en el tejido peritendinoso en la fase crónica de TP: fibroblastos y miofibroblastos [ 60] Durante los procesos biológicos que incluyen la remodelación extensiva de los tejidos, los fibroblastos pueden adquirir características morfológicas y bioquímicas de las células contráctiles y, por lo tanto, se han denominado miofibroblastos. Los miofibroblastos tienen actina del músculo liso en su citoplasma y, por lo tanto, son capaces de crear las fuerzas necesarias para la contracción de la herida. Estas células pueden inducir y mantener un estado contraído prolongado en las adherencias peritendinosas, lo que, a su vez, puede conducir a la constricción de los canales vasculares, con un mayor deterioro de la circulación dentro del tendón, donde con frecuencia existe una proliferación de nuevos microvasos.

Percepciones de estudios experimentales.

Curación del tendón de Aquiles después de la sección experimental.

Los estudios de curación del tendón de Aquiles después de la sección experimental pueden ser útiles para comprender lo que sucede en los TP. De hecho, las microrupturas que ocurren debido a una carga excesiva parecen reproducir, a nivel microscópico, la cascada de eventos que siguen a la macroruptura de un tendón. Las limitaciones están relacionadas con las especies, las características esqueléticas de los animales y sus modalidades de carga peculiares [ 61] Los estudios más detallados se han realizado en daño experimental agudo del tendón. Además, se deben reconocer las diferencias importantes entre la lesión aguda experimental y la ruptura espontánea en humanos. Primero, en situaciones experimentales, el tejido tendinoso es normal, mientras que muestra degeneración crónica en humanos; y segundo, en los animales, la ruptura de la vaina sinovial en el momento de la lesión permite que el tejido de granulación y los tenocitos del tejido circundante invadan el sitio de reparación, mientras que en los TP crónicos las rupturas ocurren dentro del tendón. A pesar de estos inconvenientes, se han obtenido ideas significativas.

La curación del tendón se produce en tres fases distintas pero parcialmente superpuestas [ 62 , 63 ]. La fase inflamatoria aguda dura hasta 3 a 7 días después de la lesión. El proceso comienza con un hematoma y activación plaquetaria. Los eritrocitos y las células inflamatorias, particularmente los neutrófilos, ingresan al sitio de la lesión. En las primeras 24 horas, predominan los monocitos y los macrófagos, y se produce la fagocitosis del material necrótico. Se liberan factores vasoactivos y quimiotácticos. La fase de proliferación dura entre 5 y 21 días. Los fibroblastos producen colágeno, que aumenta gradualmente la resistencia mecánica del tendón, de modo que la carga puede conducir a una deformación elástica, lo que permite que la señalización mecánica comience a influir en el proceso. Se pueden distinguir tres fases principales en la fibrilogénesis de colágeno [64 ]. Primero, las moléculas de colágeno se ensamblan extracelularmente en estrecha asociación con los fibroblastos para formar fibrillas inmaduras (fibrillogénesis de colágeno) [ 65 ]. Luego, las fibrillas se ensamblan de extremo a extremo para formar fibrillas más largas (crecimiento lineal). En un tercer paso, las fibrillas se asocian lateralmente para generar fibrillas de gran diámetro (crecimiento lateral) [ 66 ]. Las fibrillas se juntan en fibras, cuya fusión finalmente forma fibras muy grandes, que son características del tendón [ 67 ]. El área transversal grande compensa la debilidad del tejido, por lo que se pueden mantener fuerzas de tracción considerables [ 68 , 69] La última fase es la fase de maduración y remodelación y puede durar hasta un año. La reticulación entre las fibras de colágeno aumenta y se mejora la resistencia a la tracción, la elasticidad y la estructura del tendón.

Los estudios de biología molecular han permitido identificar los factores que promueven el proceso de curación [ 70 ], que está mediado principalmente por metaloproteinasas de matriz (MMP) y metaloproteinasas con motivos de trombospondina (ADAMT) [ 71 ] y sus inhibidores de tejido (TIMP) [ 72] ] La expresión de MMP-9 y MMP-13 aumenta entre los días 7 y 14 después de la cirugía, mientras que los niveles de MMP-2, MMP-3 y MMP-14 permanecen altos hasta el día 28. Estos hallazgos sugieren que MMP-9 y MMP- 13 participan solo en la degradación del colágeno, mientras que MMP-2, MMP-3 y MMP-14 participan tanto en la degradación del colágeno como en la remodelación del colágeno [ 71 ].

Las heridas y la inflamación también provocan la liberación de factores de crecimiento y citocinas de las plaquetas, los leucocitos polimorfonucleares, los macrófagos y otras células inflamatorias. Estos factores de crecimiento inducen la neovascularización y estimulan la proliferación y síntesis de colágeno de fibroblastos y tenocitos [ 73 ]. Los factores mejor documentados son los factores de crecimiento y diferenciación (GDF) y la escleraxis (Scx). Los GDF son un subgrupo del factor de crecimiento tumoral-β y la superfamilia de proteínas morfogenéticas óseas [ 74 ]. Estos factores se secretan como péptidos maduros: algunos de ellos (GDF5, GDF6 y GDF7) juegan un papel en la osteogénesis, pero hay evidencia de que también pueden estar involucrados en la morfogénesis del tendón [ 75].] Los estudios en ratones con deficiencia de GDF5 han mostrado algunas anomalías en la formación de tendones, principalmente debido a la estructura alterada del colágeno y la muerte excesiva por apoptosis de las células mesenquimales [ 76 ]. Además, en estudios en modelos animales adultos de neoformación de tendones, los GDF mostraron la capacidad de inducir la formación ectópica de tejido conectivo rico en colágeno I de manera similar a la neoformación de tendones y ligamentos [ 77 ].

En el estudio de Molloy y colegas [ 78 ], realizado en un modelo de TP supraespinoso en la rata, los genes que codifican el factor de crecimiento tumoral β, los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y sus receptores también estaban significativamente regulados. Es probable que estas moléculas coordinen el crecimiento y la proliferación tanto de fibroblastos endógenos como de células inflamatorias en el área afectada [ 79 ]. Numerosos estudios han implicado a los FGF como moléculas clave durante los diversos pasos de la curación del tendón. Se ha detectado FGF básico en fibroblastos tendinosos normales y su expresión aumenta en sitios lesionados en varios modelos animales [ 64 ].

Scx es el marcador mejor caracterizado de la morfogénesis del tendón [ 80 ], y hay alguna evidencia de que la activación de Scx puede inducir la neoformación del tendón. Léjard y colegas [ 81 ] informaron que Scx regula la expresión del gen COL1A1 en los fibroblastos de los tendones. Se ha observado una diferenciación y formación de tendones gravemente alterados en ratones mutantes homocigotos para un alelo Scx nulo ( ratones Sck – / – ) [ 82 ].

Las células madre mesenquimales (MSC) se han identificado como candidatas para la neoformación del tendón [ 83 ]: las células foliculares dentales de ratón, cuando se implantan in vivo , generan tejido periodontal-ligamento-ike [ 84 ]; y las MSC implantadas debajo de la piel de ratones junto con diferentes portadores (Gelfoam, Matrigel o hidroxil-apatita / fosfato tricálcico) forman tejidos similares a tendones con alineamientos paralelos específicos de tendones de fibras de colágeno [ 85 ]. Las construcciones de ingeniería de tejido tendinoso sembradas con MSC de vena umbilical humana fueron significativamente más fuertes y rígidas en comparación con las construcciones compuestas de gel de colágeno celular solo [ 86 ].

El óxido nítrico (NO) también participa en el proceso de curación. Esta sustancia es sintetizada por una familia de enzimas, las óxido nítrico sintasas (NOS). Se han identificado diferentes isoformas de NOS: eNOS (que se encuentra en las células endoteliales) y bNOS (que se encuentra en el cerebro y el tejido neuronal) son constitutivas e importantes en la regulación de la presión arterial y la memoria; iNOS es una isoforma que puede ser inducida por citocinas proinflamatorias y es importante en la defensa del huésped [ 87 , 88 ]. Murrell [ 89], en modelos experimentales de ratas desarrollados para evaluar la curación del tendón de Aquiles y el manguito de los rotadores, se observó una expresión notablemente aumentada de las tres isoformas de NOS después de la escisión quirúrgica (iNOS en los días 4 y 7, eNOS en el día 7 y bNOS en el día 21). Es probable que el NO favorezca el proceso de curación al aumentar la síntesis de colágeno, como lo demuestran los experimentos in vitro en los que las células tendinosas cultivadas fueron expuestas al NO exógeno y al flurbiprofeno inhibidor del NO. Cuando se administró flurbiprofeno, la curación de los tendones lesionados se redujo significativamente, como lo demuestra la reducción en su área de sección transversal y propiedades mecánicas [ 90 , 91 ].

Otros modelos experimentales

Los mecanismos de curación del tendón también se han investigado utilizando otros procedimientos experimentales [ 92 ]. En conejos, el daño al tendón ha sido inducido por una carga mecánica excesiva. Cuando el daño se induce de manera aguda (6 horas después de una sola sesión de ejercicio), se observa un infiltrado de células inflamatorias dentro del tendón de Aquiles. Sin embargo, cuando se utiliza un programa de carga más crónico (durante 11 semanas), solo se observan cambios histológicos degenerativos [ 93 , 94 ]. El momento de la observación difiere, por lo que no se puede descartar una fase temprana de inflamación de bajo nivel.

De manera similar, los estudios realizados en el tendón flexor digital superficial equino sobrecargado [ 95 , 96 ] muestran una reacción inflamatoria temprana seguida de alteraciones degenerativas. Estos hallazgos experimentales sugieren que la inflamación aguda puede estar involucrada desde el principio [ 94 ] y que un proceso degenerativo pronto lo reemplaza, pero la relación entre los dos fenómenos no está clara.

Los estudios experimentales en la rata, realizados con el objetivo de investigar los mecanismos del dolor [ 78 ], demostraron la regulación positiva de los genes que codifican la maquinaria de señalización de glutamato (receptores metabotrópicos de glutamato 5 a 6). Forsgren y colegas [ 97 ] y Andersson y colegas [ 98 ] también han observado la sobreexpresión de los genes que codifican el receptor de ácido N-metil-D-aspártico tipo 1, así como la sustancia P (SP), receptor de neuroquinina-1, Péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y adrenoreceptores α-1. Además, se ha demostrado que, cuando la concentración extracelular de glutamato alcanza un cierto umbral, se produce una rápida inflamación de las células del tendón, seguida de lisis y apoptosis [ 78 ].

Los estudios en animales muestran evidencia de daño oxidativo y mayores cantidades de apoptosis cuando los tendones se someten a una dosis alta de tensión cíclica. Dos vías podrían estar asociadas con el estrés oxidativo: la activación de la quinasa aminoterminal c-Jun y el aumento de la activación de caspasa-3 relacionada con el citocromo c [ 99 ].

Finalmente, los estudios en conejos muestran que los mastocitos cercanos a los elementos neurales liberan neuropéptidos (SP y CGRP) y mediadores de mastocitos (histamina, prostaglandinas y leucotrienos), que influyen tanto en la actividad de los fibroblastos como en la permeabilidad vascular. Los receptores de estrógeno y progesterona están presentes en el tejido tendinoso y modulan los niveles de transcripción de la ciclooxigenasa-2, MMP-1, MMP-3, iNOS y el factor de necrosis tumoral [ 100 , 101 ].

Estudios en humanos

Aunque es más relevante, el estudio de la etiopatogenia de TP en humanos se ve obstaculizado por varias limitaciones. Una de las principales limitaciones está representada por el hecho de que los tendones humanos generalmente se estudian solo cuando se vuelven sintomáticos y se obtiene información de pacientes con enfermedad avanzada que se someten a cirugía, mientras que los sujetos menos sintomáticos reciben un tratamiento conservador; Por lo tanto, la fase temprana de la enfermedad no está disponible para estudio.

Utilizando técnicas de microdiálisis, ha sido posible obtener, mediante perfusión continua, muestras de fluidos del interior del tendón de Aquiles, y evaluar diferentes sustancias de interés biológico en estas muestras. En sujetos con TP crónicos, Alfredson y sus colegas [ 4 ] informaron que las concentraciones de prostaglandina E2 (PGE2) fueron similares a las encontradas en los tendones normales, excluyendo así la participación de la llamada inflamación química en las fases posteriores de la enfermedad. Sin embargo, Yang y sus colegas desafían esta conclusión [ 102 ], quienes observaron que el estiramiento mecánico repetitivo aumenta la producción de PGE2 en los fibroblastos del tendón rotuliano humano. PGE2 es un potente inhibidor de la síntesis de colágeno tipo I [ 103 – 105] y recientemente se ha demostrado que PGE2 tiene efectos catabólicos en la estructura del tendón, disminuyendo la proliferación y la producción de colágeno en los fibroblastos del tendón rotuliano humano [ 106 ].

Además, los niveles de lactato fueron significativamente mayores en los tendones de Aquiles patológicos en comparación con los tendones normales. Este hallazgo indica que hay condiciones anaeróbicas en el tendón, posiblemente debido a un suministro vascular insuficiente [ 107 , 108 ]. Al extender estos experimentos, Pufe y colegas [ 109 , 110 ] han demostrado en el degenerado tejido del tendón humano de Aquiles que la hipoxia induce la producción del factor inducible por factor de transcripción, que a su vez conduce a la expresión posterior del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Se pueden generar cuatro isoformas importantes de VEGF con 121, 165, 189 y 205 aminoácidos, respectivamente, como resultado de un empalme alternativo del VEGFgene. Las variantes de empalme VEGF121 y VEGF165 tienen la mayor potencia angiogénica [ 111 , 112 ]. VEGF promueve la angiogénesis in vivo y hace que la microvasculatura sea hiperpermeable a las macromoléculas circulantes [ 113 ]. Además de sus propiedades angiogénicas, VEGF podría influir en el curso de la enfermedad degenerativa del tendón de otra manera. VEGF es capaz de regular la expresión de MMP, lo que aumenta la degradación de la matriz extracelular, y regular a la baja TIMP-3, alterando así las propiedades materiales de los tendones [ 6 , 114 , 115] Esto podría predisponer al tendón a microdaños recurrentes y, a largo plazo, a la ruptura espontánea. Las citocinas inflamatorias como el factor de crecimiento endotelial o el factor de crecimiento derivado de plaquetas, que se expresan durante el proceso de curación, y la hipoxia tienen un efecto sinérgico sobre la expresión de VEGF en el tejido del tendón [ 109 , 110 ].

Estas observaciones en TP humanos respaldan aún más los papeles enredados de la inflamación y la degeneración posterior dentro de los tendones, que se corroboran con los cambios bioquímicos revelados por los estudios de microdiálisis.

Cuando se produce la neoangiogénesis, los nervios generalmente “viajan con” neovasos dentro del tendón [ 97 ]. Esto ha sido probado tanto por histopatología (biopsias de tendones realizadas en áreas con TP) como por estudios inmunohistoquímicos [ 9 ]. Estos datos favorecen la hipótesis de que la neovascularización está asociada con la sintomatología clínica y, en particular, con el dolor. Otros estudios de microdiálisis, realizados por Alfredson y colegas [ 3 , 4], han demostrado que los niveles de glutamato intratendinoso son significativamente más altos en los tendones dolorosos que en los tendones normales sin dolor. La cadena de eventos que conducen al dolor, además, puede aumentar la neo-angiogénesis y la proliferación nerviosa en un círculo vicioso. De hecho, SP y CGRP pueden inducir vasodilatación e inflamación neurogénica [ 116 , 117 ], aunque obviamente esta es una entidad inflamatoria diferente y no se debe a los mediadores bioquímicos de la inflamación impulsada por “leucocitos”.

La teoría del ‘iceberg’

Con el fin de dar una explicación orgánica a todos los datos recopilados, según lo sugerido por Fredberg y colegas [ 118 ], se puede proponer una teoría patogénica integral.

Es bien sabido que el ejercicio bien estructurado a largo plazo, dentro de un rango fisiológico, no daña el tendón, sino que lo refuerza, estimulando la producción de nuevas fibras de colágeno. Los estudios sobre el recambio de colágeno realizados en humanos mediante técnicas de microdiálisis muestran que, después de diferentes tipos de ejercicio, aumentan tanto la síntesis como la degradación del colágeno, pero la síntesis de colágeno prevalece y persiste por más tiempo que la degradación del colágeno [ 119 – 121 ]. El tejido del tendón se vuelve más grande, más fuerte y más resistente a las lesiones, con aumentos en la resistencia a la tracción y la rigidez elástica [ 122] Durante el ejercicio, tanto isométrico como dinámico, el flujo sanguíneo aumenta en el tendón y el área peritendinosa. La adaptación bioquímica al ejercicio se caracteriza por la liberación de sustancias inflamatorias y de crecimiento, tanto en la circulación general como localmente en los tendones: entre ellas está la interleucina-1β, que a su vez da como resultado una mayor expresión de ciclooxigenasa-2, MMP y ADAMTS [ 123 ]. Estas enzimas son importantes para regular la actividad celular, así como la degradación de la matriz, y tienen un papel en el crecimiento y desarrollo de la fibra.

Sin embargo, las observaciones epidemiológicas muestran claramente que el culpable inicial de TP está representado por el uso excesivo del tendón [ 52 ]. De hecho, los TP son afecciones que afectan principalmente a atletas y personas activas que participan en actividades que estresan un tendón específico. Cuando el tendón se sobrecarga y se somete a una tensión repetitiva, las fibras de colágeno comienzan a deslizarse una sobre la otra, rompiendo sus enlaces cruzados y provocando la desnaturalización del tejido. Se cree que este microtrauma acumulativo no solo debilita la reticulación del colágeno sino que también afecta la matriz no colágena, así como los elementos vasculares del tendón [ 124 – 126 ].

Además, cuando el tendón se somete a un ejercicio extenuante, se desarrollan temperaturas muy altas en el interior. No controlar la hipertermia inducida por el ejercicio puede provocar la muerte de las células del tendón. Se pueden alcanzar picos de 43 a 45 ° C dentro del tendón y los estudios experimentales muestran que temperaturas superiores a 42.5 ° C provocan la muerte de fibroblastos. Esto podría predisponer al tejido a la degeneración principalmente cuando, en áreas hipovasculares, su capacidad para regular su temperatura interna se ve obstaculizada. Por lo tanto, existe la posibilidad de que la hipertermia localizada inducida por el ejercicio pueda ser perjudicial para la supervivencia de las células del tendón en lugar del compromiso vascular en sí mismo [ 127 ].

En estas condiciones, los mecanismos de curación y daño se activan simultáneamente. Los mecanismos de curación incluyen la sobreexpresión de algunas MMP, ADAMT, NOS, GDF y Scx [ 63 , 77 ]; Los mecanismos de daño están representados por una mayor expresión de MMP-3, que favorece la degradación de la matriz extracelular, y por la sobreproducción de citocinas inflamatorias, como el factor de crecimiento endotelial, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, los leucotrienos y la PGE2 [ 6 , 128 ].

Dada la baja tasa metabólica de los tendones, las condiciones óptimas para una buena curación son: tiempo de recuperación adecuado; ausencia de sobrecarga adicional; y metabolismo adecuado y suministro de sangre. Cuando estas condiciones no se cumplen, los mecanismos de curación fallan. Las situaciones desfavorables pueden estar representadas por factores predisponentes (suministro sanguíneo fisiológico reducido y genético en áreas específicas) o por varios factores de riesgo, tanto extrínsecos (actividades deportivas pesadas, condiciones ambientales, errores de entrenamiento en atletas) como intrínsecos (edad, patologías osteoarticulares y enfermedades sistémicas que afectan la microcirculación o el metabolismo del colágeno). Esto explica por qué los sujetos responden de manera diferente a la sobrecarga, de modo que el umbral de reparación puede variar en gran medida de un sujeto a otro.

La hipoxia induce la producción del factor inducible por hipoxia, que, a su vez, conduce a la posterior expresión de VEGF [ 109 , 110 ], que promueve la angiogénesis, es capaz de regular la expresión de MMP y regula a la baja TIMP-3, alterando así Las propiedades materiales del tendón. La invasión de los vasos en una región hipovascularizada en condiciones fisiológicas y la expresión de MMP conduce a un debilitamiento de la estructura normal del tendón. En esta fase, el sujeto, aunque muestra signos de degeneración y neovascularización en la evaluación por ultrasonido, generalmente es asintomático, incluso si puede surgir dolor como resultado de peritendinitis, que es de naturaleza exquisitamente inflamatoria (Figura 1) Cuando la sobrecarga supera los umbrales de reparación o el tendón se somete a cargas adicionales sin un tiempo de recuperación adecuado, el proceso de curación falla y se produce la cascada patogénica que conduce a la tendinopatía.

Figura 1
Figura 1

La transición a la fase sintomática suele estar marcada por cambios histológicos característicos: la invasión de los vasos es seguida por la proliferación nerviosa, y los niveles de glutamato aumentan y son responsables del dolor durante el curso de la enfermedad (Figura 2 ). La neo-angiogénesis y la proliferación nerviosa provocan dolor cuando la producción de sustancias algogénicas alcanza un umbral crítico. Esta sustancia puede dañar aún más el tendón.

Figura 2
Figura 2

En resumen, la patogénesis de TP es un continuo desde la fisiología hasta la presentación clínica manifiesta. Esta secuencia de eventos se puede comparar con un iceberg, que tiene varios umbrales, siendo el dolor la punta del iceberg (Figura 3 ). La base del ‘iceberg’ representa lo que sucede en condiciones fisiológicas. Cuando se desarrolla daño, se pueden reconocer dos fases: las fases asintomática y sintomática. Esta definición implica que el dolor es el síntoma de la alarma: de hecho, es poco común, con la excepción de los atletas profesionales de alto nivel, que las anomalías de los tendones se puedan detectar antes mediante una evaluación sistemática con ultrasonido [ 45 ]. Cabe señalar, sin embargo, que el momento de estos eventos puede variar considerablemente debido a varios factores individuales.

figura 3
figura 3

Bajo condiciones fisiológicas, el ejercicio aumenta la fuerza del tendón, pero cuando se supera el umbral individual, puede ocurrir un microdaño. Si el tendón recibe el tiempo adecuado para recuperarse, en buenas condiciones locales de flujo sanguíneo y nutrición, la maquinaria de curación prevalecerá con una reparación completa. Sin embargo, si el tiempo de recuperación es demasiado corto y el flujo sanguíneo es inadecuado, la tensión repetitiva conducirá a microdaños dentro del tendón (la primera fase de TP): una línea muy delgada, de hecho, divide el ejercicio físico saludable y el no saludable. Por lo tanto, TP parece ser el resultado de un desequilibrio entre los cambios protectores y regenerativos y las respuestas patológicas al uso excesivo de tendones.

En la segunda fase, se producirá una cascada patogénica que implica la producción de citocinas proinflamatorias, factores de crecimiento vascular y radicales libres de oxígeno, lo que provocará la degradación del tendón, la neovascularización y posiblemente la proliferación nerviosa. Sin embargo, en esta fase, el sujeto sigue asintomático hasta que se alcanza un nuevo umbral en la neovascularización y en el crecimiento neural y se produce dolor.

La ‘teoría del iceberg’ puede explicar la frecuente recaída de los síntomas cuando los atletas reanudan sus actividades deportivas después de un período de rehabilitación demasiado corto, durante el cual el dolor retrocede hasta justo debajo del umbral de detección, mientras que la mayoría de las anormalidades intratendinosas aún existen. Además, esta teoría explica cómo puede ocurrir una ruptura completa con una degeneración evidente en un tendón pero aún así ser indolora [ 129 ].

Perspectivas terapéuticas

Volviendo al título de esta revisión, la inflamación y la degeneración no son mutuamente excluyentes, sino que trabajan juntas en la cascada patogénica de TP [ 130 – 133 ]. Esto puede explicar por qué la respuesta al tratamiento puede ser diferente de un caso a otro [ 134 ].

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [ 135 ] y los esteroides [ 136 , 137 ] pueden ser beneficiosos para el dolor y la función en las primeras fases de la enfermedad, pero generalmente son ineficaces más adelante [ 135 , 138 ]. En las fases avanzadas, la terapia esclerosante, que destruye nuevos vasos y nervios, reduce el dolor y restaura la función [ 139 – 143 ]. El entrenamiento excéntrico, que detiene el flujo sanguíneo cuando la articulación del tobillo está en flexión dorsal, puede actuar con un mecanismo similar a la terapia esclerosante, es decir, mediante la reducción de la neoangiogénesis [ 139 , 144 , 145] Sin embargo, Maffulli y sus colegas afirman que los tendones responden a las fuerzas mecánicas adaptando tanto su metabolismo como alterando la expresión génica, de modo que el entrenamiento excéntrico podría funcionar tanto metabólica como mecánicamente [ 49 , 144 ].

De hecho, la sucesión de eventos es muy compleja e implica la liberación de muchas sustancias que pueden curar el tendón lesionado pero que también actúan como mediadores de la enfermedad. Por lo tanto, se pueden prever nuevos enfoques terapéuticos. Estudios preliminares que utilizan adalimumab (un bloqueador alfa del factor de necrosis tumoral), anakinra (un antagonista de interleucina-1) [ 146 ] o apronitina (un inhibidor de MMP) [ 147 ] o tropisetrón (un antagonista del receptor 5-HT3 con propiedades antiinflamatorias ) han producido resultados alentadores [ 89 ]. Algunos autores han demostrado que el suministro local de NO, mediante parches de trinitrato de glicerol, es beneficioso, con reducción del dolor y aumento de la fuerza en sujetos con codo de tenista, TP de Aquiles y tendinosis supraespinoso [ 148]], pero otros estudios no han podido respaldar su eficacia en Achilles TP [ 149 , 150 ]. También se ha utilizado una variedad de materiales en la formación de andamios, incluidos los componentes naturales, como el colágeno [ 151 ], así como los copolímeros [ 152 ]. Varios estudios preliminares sugieren agregar factores de crecimiento exógenos a los tendones lesionados para mejorar la curación y la reparación, pero no está claro si estos factores tienen un papel en el tratamiento de TP en humanos [ 153 , 154 ]. El plasma rico en plaquetas ha surgido recientemente como una herramienta biológica potencial para tratar los trastornos del tendón en función de la liberación de factores de crecimiento que se producen con la ruptura de plaquetas [ 155] Por ejemplo, la inyección de proteínas recombinantes de FGF en tendones rotulianos de rata lesionados aumenta la proliferación celular y la expresión de colágeno tipo 3 [ 156 ].

Finalmente, ahora hay evidencia de una población de células madre en regeneración dentro de los tendones [ 99 ]. Existe un interés creciente en la biología de las MSC aisladas de aspirados de médula ósea, tejido adiposo, cordón umbilical y varios otros tejidos para su posible uso clínico [ 157 ]. Los tendones y los ligamentos se regeneran y reparan lenta e ineficientemente in vivo después de la lesión debido a la baja tasa de proliferación y la pobre vascularización. Hay muchas similitudes entre los tendones que soportan peso del caballo y los tendones humanos, así como en la naturaleza de las lesiones inducidas por tensión en ellos. El uso de células madre en medicina veterinaria se ha revisado en otros lugares [ 158 , 159] Se han investigado enfoques de ingeniería tisular para mejorar la curación de la ruptura del tendón mediante el trasplante de tenocitos cultivados in vitro , obtenidos de tendones, sembrados en matrices [ 160 ], pero la capacidad proliferativa limitada y la producción de matriz representan fuertes limitaciones. Las MSC albergan preferentemente tejidos dañados donde ejercen su potencial terapéutico. Una característica notable de las MSC es su baja inmunogenicidad inherente, ya que inducen poca reacción de las células inmunes del huésped, tal vez debido a la actividad inmunosupresora intrínseca [ 161 ]. Las MSC, con estimulación apropiada y / o transferencia de genes, representan una oportunidad para producir tenocitos in vitro capaces de promover la curación de tendones [ 156 , 162]

La aplicación de la tecnología de células madre para el tratamiento de afecciones degenerativas del sistema musculoesquelético como la TP es muy atractiva y el trabajo inicial sugiere que esta tecnología puede tener un papel en la reparación del tendón [ 163 , 164 ]. Se ha demostrado que las células autólogas modificadas genéticamente como portadores de genes [ 165 ] conducen a una recuperación más rápida y a mejores propiedades biomecánicas de los tendones de Aquiles. Además, las moléculas que activan selectivamente Scx o sus genes objetivo también podrían ser beneficiosas [ 75 , 156 , 163] Informes recientes sobre la posible participación de la remodelación de la matriz y la señalización de Wnt durante la tenogénesis de las MSC humanas en un modelo ambiental dinámico mecanoactivo proporcionan información sobre los mecanismos de la tenogénesis y respaldan el potencial de las células madre adultas en lesiones de tendones [ 165 , 166 ]. El uso de células madre para reparar el daño, ya sea a través de la aplicación directa o en conjunto con andamios, se ha revisado recientemente con respecto a la aplicabilidad al tendón humano, el andamiaje para la generación in vitro de tendones y los enfoques químicos / moleculares para inducir una diferenciación eficiente de células madre en tenocitos y mantener su proliferación in vitro [ 167 , 168] Diversos estudios en modelos animales han demostrado la viabilidad de la transferencia de genes a los tendones, utilizando el gen indicador LacZ con métodos de administración de vectores retrovirales, adenovirales y liposomales [ 169 ].

Conclusión

Los TP son trastornos muy comunes en atletas profesionales y en personas que practican actividades deportivas recreativas. Las observaciones epidemiológicas y clínicas enfatizan el papel de la sobrecarga mecánica repetitiva, pero los mecanismos intrínsecos de la enfermedad son en gran medida desconocidos: en particular, se debate si la inflamación o la degeneración tienen un papel patogénico prominente. Recientemente, se ha generado una gran cantidad de datos experimentales, y sobre esta base proponemos una teoría patogénica integral.

El uso excesivo es el factor de enfermedad inicial, con microinterrupción de las fibras del tendón. Luego se lleva a cabo un proceso complejo, principalmente en áreas con escaso suministro de sangre. Se producen GDF y se mejora la expresión de Scx, una proteína que activa el gen que codifica el colágeno tipo I-α1 en los fibroblastos de los tendones, y la curación del tendón está respaldada por linajes celulares específicos. Al mismo tiempo, sin embargo, se activan mecanismos nocivos, con una mayor expresión de mediadores inflamatorios y VEGF. Este factor estimula la síntesis de MMP, enzimas que aumentan la degradación de la matriz extracelular y promueve la neoangiogénesis in vivo.. El resultado es la degeneración y el debilitamiento de la estructura normal del tendón. El crecimiento neuronal que acompaña a los neo-vasos, por otro lado, conduce a la sobreexpresión de glutamato, SP y CGRP: esto explica la aparición de dolor y, posiblemente, desencadena la inflamación mediada por neurogénicos.

En conclusión, es concebible que la inflamación y la degeneración no sean mutuamente excluyentes, sino que trabajen juntas en la cascada patogénica de los TP.