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El dolor de la tendinopatía: ¿fisiológica o fisiopatológica?

Rio, Ebonie, et al. “The pain of tendinopathy: physiological or pathophysiological?.” Sports medicine 44.1 (2014): 9-23.

https://doi.org/10.1007/s40279-013-0096-z

El dolor tendinoso sigue siendo un enigma. Muchas características clínicas son consistentes con la alteración del tejido (el dolor es localizado, persistente y específicamente asociado con la carga del tendón, mientras que otras no lo son), las investigaciones no siempre coinciden con los síntomas y los tendones indoloros pueden degenerarse catastróficamente. Como tal, la pregunta ‘¿qué causa que un tendón sea doloroso?’ permanece sin respuesta. Sin una comprensión adecuada del mecanismo detrás del dolor tendinoso, no es sorprendente que los tratamientos a menudo sean ineficaces. El dolor tendinoso ciertamente sirve para proteger el área, esta es una característica definitoria del dolor, y a menudo hay un contribuyente nociceptivo plausible. Sin embargo, el problema del dolor tendinoso es que la relación entre el dolor y la evidencia de alteración del tejido es variable. La investigación sobre los mecanismos para el dolor tendinoso debe extenderse más allá de los cambios locales en el tejido e incluir mecanismos periféricos y centrales de modulación de nocicepción. Esta revisión integra descubrimientos recientes en diversos campos, como la histología, la fisiología y la neurociencia, con una visión clínica para presentar un estado actual de la técnica en el dolor de tendones. Se proponen nuevas hipótesis para esta afección, que se centran en el papel potencial de los tenocitos, los receptores mecanosensibles y quimiosensibles, el papel de los canales iónicos en la nocicepción y el dolor y los mecanismos centrales asociados con el monitoreo de la carga y la amenaza. 

El dolor tendinoso es desconcertante tanto para los médicos como para los científicos. Es difícil entender por qué es tan persistente y por qué va y viene con poca razón. Científicamente, esto se traduce en la ausencia de un mecanismo claro que pueda explicar las características clínicas del dolor tendinoso. Por lo tanto, no sorprende que los tratamientos para el dolor tendinoso sean a menudo ineficaces [1–4].

La tendinopatía, el síndrome clínico de dolor y disfunción en un tendón, a menudo es una afección crónica. Al igual que otras afecciones de dolor crónico, en la tendinopatía existe una desconexión entre el daño tisular visto en las imágenes clínicas y la presentación clínica, lo que crea confusión tanto para los pacientes como para los médicos. Sin embargo, las características clave del dolor tendinoso son diferentes de otras afecciones de dolor crónico. El propósito de esta revisión es (i) explorar las preguntas clínicas que rodean el dolor tendinoso; (ii) resuma lo que se sabe sobre el dolor tendinoso; y (iii) examinar la evidencia de los campos relevantes para proporcionar dirección para futuras investigaciones.

1.1 Características clínicas del dolor tendinoso

La presentación clínica de la tendinopatía incluye dolor tendinoso localizado con carga [5–7], sensibilidad a la palpación [8] y alteración de la función [9–11]. El dolor define la presentación clínica [10], independientemente del grado de patología del tendón. La tendinopatía, a pesar de ser un término general, generalmente se limita a presentaciones intratendinosas, y se aplica una terminología más específica a la patología en el tejido circundante con diferentes procesos de enfermedad, como la paratendinitis [10]. El examen microscópico de las biopsias de tejido del tendón doloroso revela características variables de la patología del tendón, incluida la desorientación del colágeno, la desorganización y la separación de fibras, el aumento de los proteoglicanos (PG) y el agua, el aumento de la prominencia de las células y las áreas con o sin neovascularización, que colectivamente se denominan tendinosis [ 12]. Muchos estudios de imagen (es decir, ultrasonido, resonancia magnética) indican que estos cambios pueden existir en el tendón sin dolor, y las personas sin síntomas rara vez se presentan clínicamente. Por lo tanto, la tendinosis puede ser un hallazgo de examen incidental y no constituye en sí misma el diagnóstico de tendinopatía, que requiere síntomas clínicos [10].

El dolor tendinoso tiene una naturaleza transitoria de activación / desactivación estrechamente relacionada con la carga, y el almacenamiento y la liberación de energía excesiva en el tendón precede más comúnmente a los síntomas [13-16]. El dolor rara vez se experimenta en reposo o durante actividades de tendones de baja carga; Por ejemplo, una persona con tendinopatía rotuliana describirá el salto como exquisitamente doloroso pero no experimentará dolor al andar en bicicleta debido a las diferentes demandas de la unidad musculotendinosa. Otro patrón de dolor característico es que el tendón “se calienta”, volviéndose menos doloroso en el transcurso de una actividad, solo para volverse muy doloroso en momentos variables después del ejercicio [7].

1.2 Definición de conceptos de dolor

Los médicos e investigadores distinguen entre dolor fisiológico y fisiopatológico. Se considera que el dolor fisiológico o “nociceptivo” refleja la activación de los nociceptores primarios después de un daño tisular real o inminente o en asociación con inflamación. Este tipo de dolor es una señal de advertencia útil y se considera de importancia evolutiva. El dolor fisiopatológico se asocia con cambios funcionales dentro del sistema nervioso, como la generación ectópica de potenciales de acción, la facilitación de la transmisión sináptica, la pérdida de conectividad sináptica, la formación de nuevos circuitos sinápticos y las interacciones neuroinmunes, así como los cambios topográficos corticales [17], haciendo Es resistente a los tratamientos basados ​​en tejidos y parece no proporcionar ninguna ventaja evolutiva o advertencia útil.

Algunos aspectos de la tendinopatía encajan más claramente en el dolor fisiopatológico. Los tendones dolorosos pueden tener poca patología [18, 19] y el dolor puede persistir durante años [20].

Además, se ha fomentado el dolor durante los ejercicios de rehabilitación del tendón [21–24] y puede no ser perjudicial [25], lo que proporciona evidencia de que el dolor del tendón no necesariamente equivale a daño tisular. El uso excesivo de la lesión del tendón no implica un proceso inflamatorio con un punto final claro que respalde la mayoría del dolor fisiológico (consulte la Sección 2.3 para obtener más detalles). Sin embargo, otros aspectos de la tendinopatía se ajustan más claramente al dolor fisiológico: el dolor permanece limitado al tendón [8] y está estrechamente relacionado temporalmente con la carga de tejido [26]. Una presentación clínica que no se explica por ninguna de las clasificaciones del estado del dolor es la ruptura de un tendón patológico pero sin dolor, donde la entrada nociceptiva hubiera sido ventajosa.

Para explorar la causa del dolor tendinoso, es útil revisar brevemente los conceptos más nuevos del dolor. La comprensión moderna del dolor sugiere que la nocicepción no es suficiente ni necesaria para el dolor [27]. La nocicepción se refiere a la actividad en los nociceptores aferentes primarios (fibras C no mielinizadas y fibras Ad finamente mielinizadas) y sus proyecciones a la corteza a través del tracto espinotalámico lateral (Fig. 1). Las proyecciones terminan en múltiples regiones, pero predominantemente en el tálamo, que transmite impulsos a la corteza somatosensorial. Los nociceptores primarios responden a estímulos térmicos, mecánicos o químicos. Por el contrario, la neuralgia describe el dolor en asociación con daño nervioso demostrable y a menudo se siente, junto con otros síntomas sensoriales, a lo largo del nervio o su periferia.
distribución.

El dolor, por otro lado, es una propiedad emergente del cerebro de la persona que sufre [28]. Una conceptualización útil es que el dolor emerge en la conciencia en asociación con un patrón de actividad individualmente específico a través de las células cerebrales corticales y subcorticales [29]. Innumerables experimentos y experiencias cotidianas comunes muestran que el dolor se desencadena con mayor frecuencia por la entrada nociceptiva. Sin embargo, los experimentos cuidadosamente diseñados en voluntarios sanos muestran que el dolor puede evocarse sin activar los nociceptores [30] y que el dolor se modula fácilmente por una variedad de factores contextuales y cognitivos [31].

La relación entre la nocicepción y el dolor se vuelve más tenue a medida que el dolor persiste, y la investigación ha descubierto cambios profundos en el perfil de respuesta de las neuronas dentro de la neuropatía nociceptiva. Los mecanismos que subyacen a estos cambios han sido ampliamente revisados ​​[32-34].

Las manifestaciones clínicas de estos cambios (sensibilización y desinhibición (o “imprecisión”) son importantes porque se pueden comparar y contrastar con la presentación clínica de la tendinopatía. La sensibilización se refiere a una regulación ascendente de la relación entre el estímulo y la respuesta donde el dolor es provocado por estímulos que normalmente no provocan dolor (alodinia) y estímulos que normalmente provocan dolor evocan más dolor de lo normal: hiperalgesia.

La alodinia y la hiperalgesia primaria se atribuyen a la sensibilización del nociceptor primario y se relacionan con el área de dolor habitual. En la tendinopatía, si los movimientos normalmente sin dolor, por ejemplo saltar, evocan el dolor del tendón, esto se puede denominar alodinia. Si la palpación del tendón de Aquiles evoca más dolor de lo habitual, esto puede denominarse hiperalgesia primaria. En ambos escenarios, el mecanismo del dolor tendinoso es demasiado sensible. En particular, la palpación del tendón es solo una prueba clínica moderadamente sensible [35] y la sensibilidad, o la hiperalgesia primaria no se correlaciona con la función del tendón.

La hiperalgesia secundaria y la alodinia se atribuyen a la sensibilización de las neuronas nociceptivas dentro del sistema nervioso central (SNC), denominadas colectivamente sensibilización central, y se relacionan clínicamente con áreas alejadas de la “zona” primaria. La sensibilidad y el dolor evocado que se propagan, en una distribución nerviosa no periférica, no dermatológica, se explica mejor por la sensibilización central [36].

El clínico astuto observará que, en la presentación clínica de la tendinopatía, existe evidencia clara de alodinia e hiperalgesia primaria, pero no secundaria [37]. Esta observación implica fuertemente que el tejido tendinoso o los nociceptores primarios que lo inervan son los impulsores nociceptivos del dolor tendinoso. Debemos buscar más de cerca posibles fuentes locales de nocicepción. Sin embargo, la tendinopatía es un estado de dolor crónico y persistente y, por lo tanto, un científico reflexionará si la tendinopatía presenta signos subclínicos de sensibilización central y desinhibición identificados en otras afecciones dolorosas crónicas [38-40]. También debemos buscar posibles contribuciones centrales a la tendinopatía que puedan promover la cronicidad pero no manifestarse en la hiperalgesia secundaria. Para hacer esto, es importante comprender la estructura normal y patológica del tendón.

2 Histología y patología del tendón

2.1 Tendón normal

Los tendones normales se componen principalmente de células tendinosas fibroblásticas, llamadas tenocitos, rodeadas por una extensa matriz extracelular (MEC). El ECM está compuesto principalmente por fibras de colágeno apretadas (principalmente Tipo I) que están orientadas a lo largo de la dirección de carga primaria [41].

También están presentes varias PG (principalmente decorina de pequeño peso molecular) y otras proteínas no colágenas. El tejido conectivo rodea el tendón (peritendón) y se infiltra en el tendón (endotendón).

Los tenocitos fabrican todos los componentes del ECM. Los tenocitos se encuentran de extremo a extremo en canales entre las fibras de colágeno, con procesos celulares que unen las células dentro y entre las filas permitiendo la comunicación [42]. Las uniones huecas que unen los procesos celulares pueden ser remodeladas en horas [43], y parecen unir las células metabólica, química y eléctricamente [42–44]. Permiten el intercambio rápido de iones y pequeños metabolitos entre las células, y diferentes tipos han demostrado ser estimulantes e inhibitorios en respuesta a la carga [45]. Los canales de unión de huecos se abren con mayor frecuencia que cerrados, por lo tanto, es la selectividad del canal la que dicta lo que pasa de una celda a otra [46]. La probabilidad de que los canales de la unión del hueco estén abiertos o cerrados está influenciada por el pH, la concentración de calcio, el voltaje a través de la unión del hueco y la carga mecánica [43, 47].

Si bien los tenocitos tienen un papel importante en la fabricación de ECM y detección de carga, existen otros tipos de células en el tendón cuyo papel actualmente no está claro, incluida una población de múltiples poderes capaz de diferenciarse [48, 49]. Los mastocitos, asociados con la función inmune y que se encuentran cerca de los vasos sanguíneos en el tendón [50], derivan de la médula ósea y son capaces de fagocitosis, producción de citocinas, liberación de sustancias vasoactivas y expresión del receptor inmune. Las células gliales, aún no investigadas en el tendón pero evidentes en otros tejidos conectivos [51], comparten un linaje de médula ósea [52] y un papel inmune. Las células gliales, que son capaces de neurotransmisión en lesiones crónicas [53], comunican información entre el sistema nervioso periférico (SNP) y el SNC [54, 55] y cuando se activan están implicadas en el dolor continuo [56] y pueden ser otro tipo de células potencialmente involucrado en el dolor de tendones. Los tipos de células inflamatorias clásicas se han asociado con la ruptura [57, 58], pero con poca frecuencia se muestran en la tendinopatía crónica [59].

2.1.1 ¿Cuál es el suministro neuronal al tendón?

El dolor tendinoso está bien localizado (lo que implica pequeños campos receptivos) [60], ocurre instantáneamente con la carga (lo que implica la participación de fibras mielinizadas / rápidas) pero “se calienta” (lo que implica un mecanismo de activación o inhibición inducida por el ejercicio); Sin embargo, pocos estudios han investigado estas vías neuronales.

Los estudios de inervación en el tendón humano muestran escasa inervación en el tendón propiamente dicho; sin embargo, el tejido conectivo tendinoso y los vasos sanguíneos están bien inervados [61, 62] con tres vías de señalización neuronal: autónoma, sensorial y glutamatérgica [62-64]. Los nervios autónomos, particularmente las terminaciones nerviosas simpáticas en las paredes de los vasos sanguíneos [65], se han informado en el tendón, el peritendón y el endotendón del tendón rotuliano [66, 67]. La inervación perivascular sensorial y simpática de las paredes de los vasos sanguíneos grandes y pequeños se produce en el tejido conectivo laxo peritendinoso, y hay algunas terminaciones nerviosas sensoriales en el endotendón superficial [61]. Se han identificado nervios sensoriales dispersos en el cuerpo del tendón rotuliano [64, 65]; en contraste, las estructuras circundantes como el retináculo y la almohadilla adiposa están ricamente inervadas [68-70]. Los mecanorreceptores se concentran en las uniones miotendinosas y las inserciones tendinosas.

2.2 Patología del tendón

La patología del tendón produce activación y proliferación celular, cambio de matriz (desorganización del colágeno y aumento de PG grande) y neovascularización, en varias combinaciones y severidad [18, 71, 72]. La patología del tendón no siempre es dolorosa [73], pero la presentación clínica de la tendinopatía casi siempre se asocia con dolor (la ruptura del tendón puede haber estado previamente libre de dolor). El cambio en la estructura del colágeno es el candidato más obvio para la nocicepción porque es la estructura que soporta la carga en el tendón, pero la pérdida de la integridad del colágeno no se correlaciona con el dolor tendinoso [18]. De hecho, los tendones sin dolor pueden tener una desorganización estructural suficiente como para romperse [74].

2.2.1 ¿El patrón de inervación cambia con la patología?

Hay pocos nervios aferentes dentro del tendón, y los patrones de inervación no cambian con la patología [61, 75]. Los nuevos vasos traen principalmente nervios vasomotores autónomos (y algunos nervios sensoriales), pero la neovascularización no está presente en todos los tendones dolorosos. El dolor tendinoso puede estar asociado con el brote de terminación nerviosa o cambios en la función nerviosa en lugar de tipo; por ejemplo, la activación de la fibra Ab puede causar dolor cuando hay producción de sustancias nociceptivas y / o sensibilización central [34, 36, 76].

La inervación puede no ser uniforme en todo el tendón patológico.

El área dorsal al tendón rotuliano proximal, que está dirigida en algunas intervenciones inyectables y quirúrgicas debido a la neovascularidad en esta área, tiene principalmente nervios simpáticos y pocos nervios sensoriales [67].

Los vasos mostraron marcadas inervaciones perivasculares e inmunorreacciones de los receptores adrenérgicos [67].

Estos cambios en la inervación no parecen explicar las características clínicas del dolor tendinoso. Para reflejar todas las características clínicas, el nociceptor local debe tener un umbral para la activación, responder a estímulos mecánicos y exhibir saturación. El dolor tendinoso puede ser el resultado de vías no nociceptivas que desempeñan funciones nociceptivas.

2.3 Posibles contribuyentes al dolor

Si la nocicepción local provoca dolor en el tendón, entonces la señal nociceptiva debe transmitirse al SNC. Una forma de interrogar la capacidad nociceptiva del tejido es a través del dolor inducido experimentalmente.

La solución salina hipertónica activa los nociceptores a través de canales iónicos impulsados ​​químicamente. La solución salina hipertónica inyectada en el tendón sano induce dolor y sensibilidad mecánica, pero no derivación del dolor, un patrón de dolor similar al de la tendinopatía inducida por la carga [77]. Por el contrario, la solución salina hipertónica inyectada por vía intramuscular evoca dolor referido [78], lo que implica claramente la convergencia dentro del SNC. Sin embargo, los estudios experimentales de dolor inducidos químicamente no imitan la naturaleza característica dependiente de la carga del dolor de tendinopatía [79]. Un enfoque complementario es mirar más de cerca el tendón mismo. Como la inflamación clásica (es decir, mediada por células / impulsada por prostaglandinas) no se ha asociado con la tendinopatía y el patrón de inervación no difiere mucho para el tendón normal y patológico, las posibles fuentes de nocicepción en el tendón incluyen cambios en la matriz, el suministro vascular y la célula. función, producción de sustancias bioactivas, expresión de canales iónicos, expresión de citocinas y neurotransmisores, metabolismo y mecanotransducción, o una combinación de estos.

2.3.1 Cambios de matriz

El aumento de la producción de grandes PGs visto con la patología del tendón, sobre todo agrecano, puede comprometer la adhesión celular, la migración y la proliferación e interferir con la interacción célula-matriz [80]. Los PG grandes, particularmente el agregado, atraen y unen el agua, lo que hace que el tendón se hinche, lo que estimulará las fibras C locales [81] y aumentará las concentraciones intersticiales de potasio (K?) E hidrógeno (H?). Esto a su vez puede estimular los nociceptores e influir en la expresión y / o activación del canal iónico. Kubo y col. [82] informaron que las neuronas nociceptivas fueron sensibilizadas por un pH bajo al aumentar la respuesta mecánica de las fibras aferentes delgadas, y que esta sensibilización fue atenuada por versican, pero no bloqueando las vías de señalización intracelular.

Los PG más grandes también pueden interrumpir la mecanotransducción, reduciendo la comunicación entre las células y entre las células y el ECM [45]. Esto puede resultar en una pérdida de uniones entre espacios paralelos de tenocitos (mediada por la conexina 43) e incluso entre células longitudinales. Es factible que la interrupción de las uniones gap altere la homeostasis del tendón lo suficiente como para activar los nociceptores. Los cambios celulares y consecuentes de la matriz también pueden comprometer la permeabilidad de la unión gap y los canales iónicos que regulan la excitabilidad neuronal [83].

Por el contrario, la interrupción de la comunicación en una matriz desordenada puede proteger el tendón al aislar la célula y evitar la comunicación tóxica de sustancias a vecinos sanos.
puede funcionar cambiando la biografía.

2.3.2 Cambio vascular

Se ha informado que el aumento de la vascularización es una fuente de nocicepción en la tendinopatía [84, 85]. Los nervios y los receptores, como los adrenoreceptores, se encuentran en las paredes de los vasos en la tendinosis y es probable que estén asociados con la angiogénesis y el flujo sanguíneo en lugar de tener un papel en la nocicepción.

Como el tenocito es responsable de producir los componentes de la MEC, la estimulación de los receptores de tenocitos puede impulsar el cambio estructural en lugar de estar involucrado en la nocicepción [86].

La neovascularización se ha asociado con tendinopatía degenerativa, pero no es una característica de la patología temprana.
[18] No todos los tendones dolorosos tienen una vascularización aumentada [18, 87] y viceversa [18], por lo tanto, los vasos o los nervios y receptores en las paredes de los vasos no explican el dolor del tendón en todas las presentaciones patológicas. El tratamiento esclerosante de la neovascularidad ha resultado en mejoras variables en el dolor y la vascularización [88-91]. Los esclerosantes pueden funcionar cambiando el entorno bioquímico o interrumpiendo las vías neurales. Si los nociceptores locales son críticos para el dolor tendinoso, entonces deben estar presentes en todas las etapas del cambio patológico, en cuyo caso el tenocito puede ser la clave.

2.3.3 Cambios de tenocitos en estructura y función

Los tenocitos responden a los cambios en su entorno mecánico, iónico y osmótico [92-94]. En la tendinopatía, los tenocitos proliferan, se vuelven más redondeados y contienen una mayor proporción de orgánulos productores de proteínas [18].

Estos cambios parecen aumentar la producción de sustancias y receptores implicados en la nocicepción (Sección 2.3.4). Los cambios celulares también pueden alterar la función de unión gap y afectar la comunicación celular, la transmisión de nocicepción o la mecanotransducción, afectando la homeostasis del tendón y posiblemente la comunicación nociceptiva [45]. Además de los cambios en la estructura celular y la comunicación, el entorno bioquímico en la tendinopatía tiene una miríada de sustancias que pueden estar involucradas en la nocicepción y alterar aún más la función celular.

2.3.4 Cambios bioquímicos: citocinas, neuropéptidos y neurotransmisores

Hay muchos cambios bioquímicos en la tendinopatía, ninguno de los cuales puede explicar completamente el dolor tendinoso. Las sustancias bioactivas y sus receptores pueden ser importantes en el comportamiento del dolor. Ahora se sabe que los neuropéptidos y neurotransmisores, anteriormente atribuidos solo a las neuronas, también son producidos por los tenocitos.

La señalización autocrina ocurre cuando una molécula de señalización se une a un receptor en el mismo tipo de célula. La señalización de células paracrinas funciona mediante la señalización a otro tipo de célula. Los agentes de señalización pueden tener vidas medias muy cortas [por ejemplo, el óxido nítrico (NO) es inferior a 0.1 s] y estar influenciado por la presencia de sustancias concurrentes como glutamato e iones de calcio (Ca2?) [95]. No está claro si la señalización autocrina o paracrina tiene un papel en el dolor tendinoso.

Es probable que el dolor tendinoso esté mediado por sustancias que tienen efectos pro y antiinflamatorios, por ejemplo, citocinas [factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) e interleucina (IL) -1b], moléculas de señalización [¿Ca2 ?, trifosfato de adenosina (ATP)] , neuropéptidos [sustancia P (SP), neuropéptido Y] y neurotransmisores como el glutamato. Estas sustancias se han estudiado en otras condiciones de dolor crónico [96] y pueden ser contribuyentes importantes a la tendinopatía (tanto dolor como patología). Las citocinas están involucradas en la comunicación intercelular y la modulación de la expresión génica. El sistema TNFa, implicado en la tendinopatía y posiblemente activado por mecanotransducción, parece estar involucrado en el cambio de estructura de la matriz y es capaz de inducir apoptosis [97-101]. TNFa también causa un aumento dependiente de la dosis en la activación de Ad y C aferentes y puede tener un papel en la nocicepción de tendinopatía [102]. La IL-1b, regulada al alza en un modelo de cultivo de células de tendón humano, es capaz de causar proliferación celular y apoptosis [103]. Estas citocinas no muestran perfiles rápidos de respuesta de activación / desactivación, pero eso no las excluye de ser importantes en la tendinopatía.

Sustancias como TNFa e IL-6 se encuentran entre las que hasta ahora se han estudiado en la tendinopatía, sin embargo, hay muchas otras citocinas que podrían desempeñar un papel. Las células gliales, un expresor primario de tales citocinas, son críticas para la transmisión sináptica [104] en la comunicación espinal o supraespinal [105], y pueden ser un mecanismo factible por el cual la nocicepción podría regularse al nivel del SNC.

Los neuropéptidos como SP y péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) transmiten señales a través de una sinapsis. Tanto SP como CGRP son liberados por los terminales de los nociceptores y se ha demostrado que SP es liberado por los tenocitos. La inmunorreactividad aferente SP se ha demostrado en la entesis [106] y en el tejido tendinoso [61, 64], lo que indica inervación sensorial de fibra delgada, que probablemente cumple una función nociceptiva. SP [y su receptor, receptor de neuroquinina-1 (NK-1R)] y CGRP también se han identificado en fascículos nerviosos en vasos sanguíneos grandes y pequeños en tendinopatía [107].

La unión de SP a su receptor se ha asociado con el
transmisión de nocicep

La SP puede causar vasodilatación y extravasación de proteínas en el tejido circundante, un proceso denominado inflamación neurogénica o peptidérgica. SP aumenta el metabolismo celular, la viabilidad celular y la proliferación celular en los tenocitos [109]. El mecanismo inflamatorio peptidérgico de los nociceptores se inicia mediante la activación de los nociceptores. Sin embargo, los mecanismos antidrómicos impulsados ​​dentro del SNC pueden provocar inflamación peptidérgica y esto aumenta la posibilidad de que los mecanismos centrales influyan en el dolor tendinoso.

La acetilcolina (ACh), un neurotransmisor en el SNC y el SNP que también es producido por los tenocitos activados [94], es capaz de modular la entrada nociceptiva, influir en la producción de colágeno, inducir la proliferación celular y regular el tono de los vasos [94, 110]. Se han encontrado receptores ACh muscarínicos del subtipo M2 (M2R) en los tenocitos (en tendones con hipercelularidad), fascículos nerviosos y las paredes de los vasos sanguíneos locales [94]. La regulación excesiva en el patrón colinérgico también se correlacionó con la recalcitrancia al tratamiento [94].

Se han encontrado inmunoreacciones para receptores adrenérgicos en las paredes de los vasos sanguíneos, los tenocitos y en algunos de los fascículos nerviosos del tendón rotuliano [66]. Se han observado aumentos en las fibras nerviosas que muestran inmunorreacciones del neuropéptido Y, así como en aquellas involucradas en la vía de síntesis de noradrenalina y epinefrina y sus receptores en los vasos del tendón patológico [66, 67].

El ATP puede ser liberado por las neuronas y se ha implicado en los mecanismos del dolor central y periférico, ya que funciona como una molécula de señalización [111]. El ATP facilita el comportamiento nociceptivo y la transmisión de electrolitos, provoca la liberación de glutamato [112, 113], actúa directamente sobre el asta dorsal, regula la muerte celular y el tono vascular, desgranula el mástil
células e induce la síntesis de prostaglandinas. El ATP se libera de las células dañadas [114] y podría activar los nociceptores aferentes primarios.

Se han demostrado niveles elevados de glutamato intratendinoso y su receptor, el ácido N-metil-D-aspártico o el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), en la tendinopatía [115, 116]. El glutamato, también producido por los tenocitos, está involucrado en la modulación nociceptiva en otros estados de dolor persistente, está involucrado en la vasomodulación, es capaz de inducir estrés oxidativo, tiene un papel en el metabolismo de la MEC y está asociado con la proliferación y apoptosis de los tenocitos [117, 118] . Los receptores de glutamato pueden activarse mediante SP y es el neurotransmisor principal que media la transmisión excitadora rápida en el SNC. Estos factores parecen implicar al glutamato en la tendinopatía; sin embargo, la resolución del dolor del tendón con rehabilitación no cambió los niveles de glutamato [119]. Sin embargo, los receptores NMDA requieren interacción de glutamato y glicina (también un neurotransmisor) [120], por lo que tal vez sean los niveles de glicina los que cambian (u otra sustancia no examinada). En particular, se cree que la activación prolongada de las fibras C aumenta la liberación de glutamato, lo que parece inconsistente con la naturaleza no propagante del dolor de tendinopatía.

2.3.5 Cambios bioquímicos: metabolitos

Todas las células y tejidos requieren el mantenimiento del pH intracelular y tisular, ya que muchos procesos y proteínas solo funcionan dentro de rangos de pH específicos [44]. El potencial de la membrana celular, que es la diferencia de voltaje entre el interior y el exterior de la célula, determina la excitabilidad de la célula y está influenciado por el pH del tejido. El lactato puede disminuir el pH, y la microdiálisis del tejido tendinopático mostró que los niveles de lactato en reposo fueron el doble que en el tendón control sano [121]. El aumento de lactato, debido a un metabolismo anaeróbico predominante, ocurre en los tendones de las personas mayores, así como en la tendinopatía [122, 123], y se ve agravado por la alta tasa metabólica en la patología del tendón (25 veces la del tendón normal) [124].

A pH fisiológico, el ácido láctico se disocia casi por completo a iones lactato e hidrógeno; se sabe que estos últimos modulan la actividad nociceptor y alteran la expresión del canal iónico. El lactato no es solo un producto de desecho, es un metabolito activo, capaz de moverse entre células, tejidos y órganos. El lactato puede estimular la producción y el depósito de colágeno, activar los tenocitos [125] y aumentar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la neovascularización [126]. El lactato también cierra las uniones inhibitorias entre hileras de tenocitos, lo que puede exagerar la respuesta a la carga [127].

El lactato acumulado se ha asociado con dolor en otros tejidos, como el músculo cardíaco y esquelético y el disco intervertebral (DIV), pero no se ha investigado completamente los tendones. Es notable que el dolor tendinoso tiene algunas características que son consistentes con el lactato acumulado: alivio rápido de los síntomas después de un cambio de postura (las posiciones sostenidas son dolorosas en la tendinopatía), mala respuesta a los medicamentos antiinflamatorios (cierto en los tendones para la mayoría de los antiinflamatorios medicamentos, aquellos que alteran el dolor y la función parecen hacerlo mediante la disminución de la regulación de los tenocitos y la inhibición de PG [128, 129] y, a veces, no hay evidencia de una patología clara [76]. Sin embargo, otras características requieren una explicación adicional: dolor transitorio dependiente de la carga ( requiere gating) y disminución del dolor con actividad continua (implica
saturación).

2.3.6 Cambios celulares: canales iónicos

Los canales iónicos, presentes en las membranas celulares, alteran el flujo de iones dentro y fuera de una célula y responden al voltaje, movimiento o productos químicos. Los canales iónicos en los tenocitos pueden desempeñar una serie de funciones, incluida la mediación de la señalización de calcio, la osmorregulación y el control del volumen celular, el control de los niveles potenciales de membrana en reposo y la detección de estímulos mecánicos [130]. Los canales iónicos son importantes en el dolor tendinoso; pueden estar involucrados en la detección de los estímulos nociceptivos, comunicándose con los nervios aferentes y la transmisión neuronal hacia y dentro de la corteza.

Los canales iónicos a menudo están vinculados al citoesqueleto y a una estructura extracelular, lo que les permite abrirse directamente por deformación mecánica y casi seguro que se alteran con un cambio a la forma de los tenocitos con tendinopatía.

En las células nerviosas, permiten la comunicación neuronal (tanto en el SNP como en el SNC), la comunicación entre diferentes tipos de tejidos y la conversión de una fuerza o carga en un potencial de acción en un nervio.

2.3.6.1 Canales iónicos: detección del canal de iones de estímulo

Es probable que la expresión cambie en la tendinopatía debido a un ambiente más ácido debido al exceso de lactato. Una disminución del pH extracelular influye en la expresión de los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC) [131]. La magnitud de las corrientes en los ASIC es suficiente para iniciar potenciales de acción en las neuronas [131]; Los ASIC se activan rápidamente por los iones de hidrógeno y se inactivan rápidamente a pesar de la presencia continua de pH bajo, exhibiendo características de saturación.

Los ASIC se han asociado con afecciones dolorosas que acompañan a la acidosis e isquemia de los tejidos, por lo que originalmente se pensaba que solo las neuronas las expresaban. Sin embargo, se ha demostrado que las células del tejido conectivo de las células óseas IVD [132, 133] [134], condrocitos y sinoviocitos [135–138] expresan ASIC. Estos tejidos conectivos comparten similitudes con el tendón; bajo suministro de sangre, pocos nervios, sujeto a compresión y tensión y dolor que no siempre se correlaciona con el daño tisular [139].

En las IVD y el cartílago articular, el metabolismo celular es casi completamente anaeróbico [140, 141] y los tejidos tienen niveles altos de lactato y pH bajo, similar a la tendinopatía. En los huesos, un ambiente ácido impide directamente la actividad de los osteocitos [142], por lo que los ASIC tienen un papel no solo en la nocicepción sino también en la actividad celular.

Otros canales iónicos en los tendones pueden ser importantes en la nocicepción. Se cree que el canal iónico del receptor 1 de la subfamilia V del canal de catión potencial del receptor transitorio (TrpV1) funciona como un integrador molecular de estímulos nocivos, que incluyen calor, ácido y sustancias proinflamatorias endógenas [143]. Los canales iónicos activados por estiramiento (SAC), los canales iónicos operados por voltaje [144, 145] u otros canales activados mecánicamente pueden estar implicados en la detección y transmisión de nocicepción [146]. La activación de los SAC se ajustaría a la carga según la naturaleza de activación / desactivación del dolor tendinoso y la observación clínica de que el dolor se fortalece con una mayor carga (que se correlacionaría con una mayor activación del canal) y el fenómeno de “calentamiento” a medida que los canales iónicos se saturan. La mecanosensibilidad (estiramiento de la membrana, flujo de fluidos, etc.) es fenotípica [146] y, por lo tanto, es probable que los SAC sean selectivos a otros estímulos como el voltaje o el ácido. Se ha demostrado que los SAC están bloqueados por gadolinio y, más específicamente, por mecanotoxina 4 (GsMTx4); un péptido que modula las corrientes iónicas a través de los canales de iones de calcio, sodio o potasio y bloquea los canales del receptor de capsaicina. La investigación de estos bloqueadores puede conducir a la identificación de posibles opciones de tratamiento para la tendinopatía que pueden abordar tanto el dolor como el proceso patológico.

Se han demostrado canales de calcio operados por voltaje (VOCC) en tenocitos humanos, así como en el canal de potasio en dominio de poro mecanosensible [2PK (?)] TREK-1, que es sensible al estiramiento de la membrana, el pH intracelular y la temperatura [130]. Es importante destacar que se sabe que estos canales están asociados con células eléctricamente excitables [147], por lo que los tenocitos pueden ser capaces de conducir un potencial eléctrico a medida que se abren y cierran en respuesta al voltaje a través de la membrana.

2.3.7 Canales iónicos: comunicación con nervios

Para activar las vías neuronales, se requieren receptores y canales iónicos. La expresión del canal iónico en los tenocitos puede cambiar, pero la expresión del canal iónico en el nervio aferente también puede cambiar en respuesta a la activación repetida [36].

Esto sensibiliza a la neurona primaria al estímulo que provocó el ajuste. Los canales iónicos transducen estímulos nocivos en despolarizaciones de la membrana neuronal que desencadenan y conducen potenciales de acción desde el sitio periférico a la sinapsis en el SNC [148]. Como existe una relación limitada entre el dolor y la presencia de crecimiento neuronal en humanos [18], mecanismos adicionales pueden estar realizando una función nociceptiva. La señalización intercelular a través de mecanismos no sinápticos es importante en el sistema nervioso y entre los tejidos y el sistema nervioso, pero no se entiende tan claramente como la comunicación sináptica [149]. De hecho, las células pueden comunicarse con las células gliales [150] a través de neurotransmisores a través de canales iónicos activados por neurotransmisores [151, 152] y canales iónicos activados por voltaje [152]; Las células gliales también pueden comunicarse entre sí. La comunicación célula-célula dentro de un tendón y con el nervio sensorial más cercano puede ocurrir a través de esta forma de señalización.

Alternativamente, quizás los mecanismos de detección de carga dentro o separados del tendón desempeñan una función nociceptiva. De ser así, utilizarían sistemas complejos de evaluación de amenazas dentro del SNC.

2.4 ¿Cómo se relacionan estos cambios con el dolor tendinoso?

La presencia de estiramiento y canales activados por iones en neuronas o tenocitos encajaría en muchas características del dolor tendinoso. Los canales iónicos normalmente se cierran en ausencia de un estímulo, pero se abren durante unos pocos milisegundos para permitir la ecualización a lo largo de un gradiente eléctrico [153]. Con la estimulación prolongada (química o eléctrica), muchos de estos canales se cierran y desensibilizan, dejándolos refractarios a una mayor apertura a menos que se elimine el estímulo.

Aunque los ASIC no se han estudiado en tendones normales, patológicos o dolorosos, el entorno del tendón puede volverse ácido [121] a niveles que abrirían los canales de ASIC si fueran expresados ​​por tenocitos o neuronas.

La desensibilización ocurre con la estimulación persistente de los ASIC después de aproximadamente 3 minutos [154], lo que puede explicar la característica clínica de que los tendones son inicialmente dolorosos durante la actividad y luego se calientan. La recuperación de la desensibilización ocurre lentamente, durante muchas horas, lo que puede encajar con dolor y rigidez posteriores. Los ASIC se activan e inactivan rápidamente (\ 5 ms para activar, 400 ms para desactivar) [155], lo que también puede encajar con la naturaleza de activación / desactivación del dolor tendinoso.

Se justifica una investigación adicional de la presencia y el papel de los canales iónicos en el dolor tendinoso.

Para ser una teoría práctica, el dolor tendinoso debe explicarse en toda la gama de presentaciones clínicas. Estas presentaciones pueden ser el resultado combinado de cambios en la estructura, los niveles bioquímicos y la función celular que interactúan para causar dolor. Teóricamente, en la tendinopatía reactiva (según lo descrito por Cook y Purdam [156]) puede haber una mayor expresión de sustancias nociceptivas debido a la activación y proliferación celular, pero ningún cambio en la inervación. En la tendinopatía degenerativa puede haber poca expresión de sustancias nociceptivas debido a la inactivación celular o la muerte, pero una mayor inervación. En ambos extremos del espectro es posible el dolor. El tendón sin dolor puede tener una desorganización sustancial de la matriz y un compromiso celular, pero una producción insuficiente de sustancias nociceptivas y / o la red neuronal para alcanzar un umbral que cause dolor. Un ejemplo es la ruptura del tendón en personas asintomáticas, donde las cargas que amenazan los tejidos no se comunican al SNC como dolor antes de la ruptura del tendón.

3 Mecanismos centrales: la médula espinal y el cerebro

Los nociceptores primarios tienen su sinapsis proximal en el asta dorsal de la médula espinal donde se comunican con los nociceptores espinales, usando glutamato o SP. El nociceptor espinal se proyecta hacia el tálamo y luego hacia adelante para acceder a la red de áreas corticales y subcorticales asociadas con el dolor [157]. Los estudios experimentales sobre el dolor revelan que la corteza insular contralateral, la corteza cingulada anterior, el cerebelo, el tálamo contralateral, el putamen, la corteza somatosensorial primaria y secundaria, la corteza prefrontal y la corteza premotora están involucradas en la experiencia del dolor, aunque existe mucha variabilidad [158–162 ]

No existe una razón teórica o clínica para concluir que el dolor tendinoso tiene un propósito alternativo a otros tipos de dolor: proteger la parte dolorosa. Esta visión bastante pragmática requiere la aceptación de que la evaluación completa de si un tendón está en peligro o no se produce fuera de la conciencia, y que el nociceptor espinal es solo uno de los contribuyentes a esta evaluación. Todos los modelos teóricos que intentan integrar la investigación sobre el dolor enfatizan la naturaleza multifactorial del dolor y las interacciones complejas y bidireccionales que ocurren entre el estado del cuerpo y el dolor. Esto conlleva desafíos porque aumenta la posibilidad de que los centros superiores puedan atacar los tejidos locales, si el cerebro concluye que están en peligro.

El tendón, el hueso y el músculo unidos y la piel suprayacente están todos representados dentro del cerebro. Toda representación corporal (incluida la motora, sensorial, visual y auditiva) es plástica y está influenciada por el uso, las lesiones, el dolor y la enfermedad [163–168]. Aunque las representaciones motoras y sensoriales, la excitabilidad cortical (o la inhibición descendente) y la modulación cognitiva del dolor se han estudiado bien en otros estados de dolor, se han realizado pocas investigaciones sobre el dolor tendinoso.

3.1 ¿Se centraliza el dolor tendinoso?

Las redes neuronales PNS y CNS que median la nocicepción demuestran plasticidad en estados patológicos [169]. Las regiones que probablemente estén reguladas al alza son el tendón en sí, el nociceptor, el asta dorsal o el cerebro.

La actividad nociceptiva periférica sostenida puede conducir al desarrollo de sensibilización central [76]. Aunque la sensibilización central explica el dolor generalizado y la hiperalgesia / alodinia en pacientes con dolor crónico, la respuesta excesiva al dolor no es una característica clínica del dolor tendinoso, independientemente de la cronicidad de los síntomas. Esto puede explicarse por la naturaleza de activación / desactivación del dolor tendinoso, que reduce la probabilidad de potenciación o depresión a largo plazo, o la saturación local del receptor que luego no podría estimular el nervio aferente.

Pocos estudios han examinado si los procesos de dolor central están involucrados en los estados de dolor tendinoso [77, 170]. El dolor de tendinopatía parecería un dolor crónico único porque el dolor generalmente ocurre durante la carga, y aunque hay más dolor al aumentar la carga, desaparece una vez que se retira la carga.

La propagación del dolor (por ejemplo, hiperalgesia secundaria) no es una característica clínica común de la tendinopatía, especialmente en la extremidad inferior. Sin embargo, el desarrollo de síntomas en el otro lado es común [171] y este reflejo a menudo se atribuye a los patrones de carga bilateral, aunque los mecanismos neuroinmunes del SNC ofrecen una explicación igualmente factible [104]. El odds ratio de ruptura del otro tendón de Aquiles después de una ruptura unilateral es de 176, en comparación con la población general (el 6% de los participantes se rompió el tendón contralateral) [172]. Esto puede deberse a altas cargas bilaterales, pero también puede indicar impulsores centrales a la patología y / o dolor o factores sistémicos o genéticos. La tendinopatía bilateral en la extremidad cargada y descargada de los lanzadores de béisbol apoyaría esto [173]. Este punto de vista se ve reforzado por los datos de un modelo animal donde se observaron cambios celulares bilaterales en conejos cargados unilateralmente [174] y un modelo unilateral de tendinopatía inducida químicamente en caballos [175].

Hay varias características del dolor tendinoso que sugieren cambios corticales. El tren de entrada de alta frecuencia (p. Ej., Alta carga tendinosa repetitiva) fortalece la transmisión sináptica y hace que la siguiente célula dentro del SNC sea más excitable durante varios días. En la tendinopatía, el tiempo sustancial entre cargas altas es importante para controlar el dolor [7]. Es posible que esto no solo esté relacionado con la adaptación local del tendón, como la producción de colágeno y las respuestas celulares locales [176], sino también con la sensibilidad de la vía.

El dolor tendinoso se ha asociado con el cambio sensorial local, como el aumento de la sensibilidad mecánica (dolor con la actividad y la presión del tendón) [177, 178]. Las personas con epicondilalgia lateral unilateral (LE) demostraron hiperalgesia y cambios bilaterales en los umbrales de dolor por presión [179]. El lado afectado fue peor que el lado no afectado, y ambos lados fueron peores que los controles. Los individuos también mostraron cambios bilaterales en la sensibilidad térmica [180].

Estas diferencias en la hiperalgesia mecánica y térmica pueden indicar sensibilización central. Sin embargo, otro estudio en tendones no demostró diferencias en los umbrales de detección de dolor frío y calor, frío y calor [170].

van Wilgen y col. [170] completaron las pruebas sensoriales cuantitativas en personas con y sin tendinopatía rotuliana para evaluar la sensibilización central. Los umbrales de presión y dolor de los atletas asintomáticos diferían significativamente de los atletas con diagnóstico de tendinopatía rotuliana [181]. Se encontró que el umbral de dolor mecánico y el umbral de vibración son significativamente más bajos en personas con tendinopatía rotuliana.

Los umbrales de dolor mecánico reducidos o la alodinia con pinchazos pueden reflejar la implicación de la sensibilización central (fibras Ad mielinizadas).

Si hay cambios corticales mínimos en la tendinopatía, es importante saber si un tendón transmite dolor de una manera que proteja al cerebro del cambio central. Primero, los cambios de plasticidad cortical a largo plazo implican potenciación a largo plazo (aumento repetitivo en la fuerza de la transmisión sináptica que dura más de unos pocos minutos) [76] o depresión a largo plazo (que involucra vías GABAérgicas). La naturaleza del dolor tendinoso, estar encendido / apagado puede prevenir la potenciación a largo plazo o la depresión a largo plazo. En segundo lugar, la inflamación local, que no es una característica de la tendinopatía, es un evento importante en la aparición de muchos estados de dolor crónico [182-187]. Durante los procesos inflamatorios, los mediadores proinflamatorios (por ejemplo, prostaglandinas, etc.) que se liberan de los tejidos dañados activan los receptores, estimulan a los mastocitos para que liberen más citocinas proinflamatorias, lo que reduce la activación del umbral nociceptivo y aumenta la tasa de activación. Tercero, se requiere la activación de segundos mensajeros intracelulares y las posteriores alteraciones en la expresión de los canales de iones y genes pueden ser un cambio más transitorio con la expresión que cambia con la eliminación de la carga dolorosa.

3.2 Mecanismos centrales: direcciones futuras

Puede haber mecanismos no nociceptivos que juegan un papel nociceptivo en el dolor tendinoso. Uno de estos mecanismos puede estar relacionado con un cálculo interno de la carga del tendón. Esta idea es coherente con la idea moderna de que el dolor trata de la protección y no depende de la nocicepción, y comparte características con la teoría del cansancio del gobernador central [188]. Alternativamente, el dolor tendinoso puede reflejar un error en el cálculo interno de la carga tendinosa. Varias de las desregulaciones locales discutidas aquí podrían contribuir a la información de carga errónea.

Estas ideas son especulativas pero no escandalosas: que la evaluación central del peligro para el tejido corporal modula el dolor es bien aceptada (ver Butler y Moseley [27] para una revisión), y que los comparadores internos evalúan las respuestas motoras predichas y reales durante algún tiempo [ 189].

  1. Conclusiones

La biología molecular del tendón en estados patológicos y saludables destaca muchos posibles contribuyentes al dolor y la búsqueda de estas necesidades se extiende más allá del tendón. La nocicepción podría ocurrir a partir de la señalización célula a célula a través de canales iónicos que se comunican con una neurona aferente que podría transmitir, suprimir o amplificar la señal nociceptiva. La nocicepción puede modularse espinalmente o por encima y los mecanismos descendentes pueden ejercer presión nociceptiva que se manifiesta localmente. Finalmente, el dolor podría evocarse a través de mecanismos no nociceptivos a través de un sistema de detección de carga, que a su vez podría verse afectado por una disfunción local o central. La cuestión del dolor de la tendinopatía, fisiológica o fisiopatológica, sigue sin respuesta; sin embargo, hay evidencia de ambos: contribuciones nociceptivas basadas en tendones y mecanismos extensos dentro de la periferia y el SNC. Es importante para los médicos, el dolor tendinoso es complejo y requiere una evaluación exhaustiva de los contribuyentes musculoesqueléticos y neurales, así como un excelente razonamiento clínico para dar cuenta de la entrada nociceptiva de la patología local del tendón, así como posibles mecanismos centrales.