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Biología de la lesión del tendón: curación, modelado y remodelación

Sharma, P., and N. Maffulli. “Biology of tendon injury: healing, modeling and remodeling.” Journal of musculoskeletal and neuronal interactions 6.2 (2006): 181.

Estructura tendinosa

Los tendones varían en forma, y ​​pueden ser cordones redondeados, bandas de tiras o cintas aplanadas4. Cuando están sanos aparecen de color blanco brillante, y tienen una textura fibroelástica. Estructuralmente, el tendón está compuesto de tenoblastos y tenocitos que se encuentran dentro de una red de matriz extracelular (MEC). Los tenoblastos son células tendinosas inmaduras. Tienen forma de huso, con numerosos organelos citoplásmicos que reflejan su alta actividad metabólica5. A medida que envejecen, los tenoblastos se alargan y se transforman en tenocitos5. Estos tienen una relación núcleo-tocitoplasma más baja que los tenoblastos, con una actividad metabólica disminuida5. Juntos, los tenoblastos y los tenocitos representan el 90-95% de los elementos celulares de los tendones5. El 5-10% restante de los elementos celulares de los tendones consiste en condrocitos en los sitios de inserción e inserción del hueso, las células sinoviales de la vaina del tendón y las células vasculares, incluidas las células endoteliales capilares y las células musculares lisas de las arteriolas6.

Los tenocitos sintetizan colágeno y todos los componentes de la ECM, y también son activos en la generación de energía7. El ciclo aeróbico de Krebs, la glucólisis anaeróbica y la derivación de fosfato de pentosa están presentes en los tenocitos humanos8. Con el aumento de la edad, las vías metabólicas pasan de la producción de energía aeróbica a más anaeróbica9.

El consumo de oxígeno por los tendones y los ligamentos es 7.5 veces más bajo que los músculos esqueléticos10. Debido a su baja tasa metabólica y su capacidad de generación de energía anaeróbica bien desarrollada, los tendones son capaces de transportar cargas y mantener la tensión durante largos períodos, mientras que evitan el riesgo de isquemia y la necrosis posterior. Sin embargo, una tasa metabólica baja resulta en una curación lenta después de la lesión11.

Tenocitos y tenoblastos se encuentran entre las fibras de colágeno a lo largo del eje largo del tendón11. La masa seca de los tendones humanos es aproximadamente el 30% de la masa total del tendón, y el agua representa el 70% restante. El colágeno tipo I representa el 65-80% y la elastina representa aproximadamente el 2% de la masa seca de los tendones7.

El colágeno se organiza en niveles jerárquicos de complejidad creciente, comenzando con el tropocolágeno, hasta la cadena polipeptídica de triple hélice, que se une en fibrillas; fibras (haces primarios); fascículos (haces secundarios); paquetes terciarios; y el tendón mismo (Figura 1) 12. Las moléculas de tropocolágeno solubles forman enlaces cruzados para crear moléculas de colágeno insolubles, que se agregan para formar fibrillas de colágeno. Una fibra de colágeno es la unidad de tendón más pequeña que se puede probar mecánicamente y es visible en la microscopía óptica. Aunque las fibras de colágeno están principalmente orientadas longitudinalmente, las fibras también se ejecutan en forma transversal y horizontal, formando espirales y trenzas13.

Fig. 1 – Estructura esquemática de un tendón normal.

La sustancia fundamental de la MEC que rodea el colágeno y los tenocitos está compuesta de proteoglicanos, glicosaminoglicanos (GAG), glicoproteínas y varias otras moléculas pequeñas5. La naturaleza fuertemente hidrófila de los proteoglicanos permite una rápida difusión de moléculas solubles en agua y la migración de las células. Las glicoproteínas adhesivas, como la fibronectina y la trombospondina, participan en los procesos de reparación y regeneración del tendón13. La tenascina C, otro componente importante de la ECM del tendón, es abundante en el cuerpo del tendón y en las uniones osteotendinosa (OTJ) y miotendinosa (MTJ) 14. Tenascin-C contiene una serie de dominios de fibronectina tipo III que se repiten y, tras el despliegue de estos dominios inducido por el estrés, también funciona como una proteína elástica14. La expresión de Tenascin-C está regulada por la tensión mecánica, y está regulada al alza en la tendinopatía15. Tenascin-C puede desempeñar un papel en la alineación y orientación de las fibras de colágeno16.

El epitenón, una fina y suelta vaina de tejido conectivo que contiene el suministro vascular, linfático y nervioso al tendón, cubre todo el tendón y se extiende en el interior de la misma entre los paquetes terciarios como el endotenón. El endotelio es una delgada red reticular de tejido conectivo que invierte cada fibra de tendón17. Superficialmente, el epitelio está rodeado de paratenón, un tejido conectivo areolar suelto que consiste en fibrillas de colágeno tipo I y III, algunas fibrillas elásticas y un revestimiento interno de células sinoviales8. Las vainas de los tendones sinoviales se encuentran en áreas sujetas a un mayor estrés mecánico, como los tendones de las manos y los pies, donde se requiere una lubricación eficiente.

Las vainas sinoviales consisten en una vaina fibrótica externa y una vaina sinovial interna, que consiste en láminas viscerales y parietales delgadas12. La vaina sinovial interna invierte el cuerpo del tendón y funciona como una membrana de ultrafiltración para producir líquido sinovial18. La vaina fibrosa forma condensaciones, las poleas, que funcionan como fulcros para ayudar a la función del tendón19. En la MTJ, las fibrillas de colágeno tendinosas se insertan en huecos profundos formados por procesos de miocitos, lo que permite que la tensión generada por las proteínas contráctiles intracelulares de las fibras musculares se transmita a las fibrillas de colágeno20. Esta arquitectura compleja reduce la tensión ejercida sobre el tendón durante la contracción muscular20. Sin embargo, el MTJ sigue siendo el punto más débil de la unidad de músculo-tendón20.

El OTJ se compone de cuatro zonas: una zona de tendón denso, fibrocartílago, fibrocartílago mineralizado y hueso21. La estructura especializada de la OTJ evita que la fibra de colágeno se doble, deshilache, cizallamiento y fallo22.

Suministro de sangre

Los tendones reciben su suministro de sangre de tres fuentes principales: los sistemas intrínsecos en el MTJ y OTJ, y del sistema extrínseco a través del paratenón o la vaina sinovial23. La proporción de suministro de sangre desde los sistemas intrínsecos a los extrínsecos varía de tendón a tendón. Por ejemplo, el tercio central del tendón de Aquiles de conejo recibe el 35% de su suministro de sangre del sistema extrínseco24. En la MTJ, los vasos perimisarios del músculo continúan entre los fascículos del tendón23. Sin embargo, es poco probable que los vasos sanguíneos que se originan en el músculo se extiendan más allá del tercio proximal del tendón23. El suministro de sangre desde el OTJ es escaso y está limitado a la zona de inserción del tendón, aunque los vasos del sistema extrínseco se comunican con los vasos periósticos en el OTJ5,23.

En los tendones envueltos por vainas para reducir la fricción, las ramas de los vasos principales pasan a través de la vincula (mesotenon) para alcanzar la lámina visceral de la vaina sinovial, donde forman un plexo12. Este plexo suministra la parte superficial del tendón, mientras que algunos vasos de las vinculaciones penetran en la epitaón. Estos vasos penetrantes recorren los septos de endotenón y forman una conexión entre las redes vasculares perit e intratinosas. En ausencia de una vaina sinovial, el paratenón proporciona el componente extrínseco de la vasculatura. Los vasos que entran en el curso del paratenón transversalmente y se ramifican repetidamente para formar una compleja red vascular25. Las ramas arteriales del paratenón penetran en el epitenón para cursar en los septos de endotenón, donde se forma una red vascular intratendinosa con anastomosis abundantes5,26. La vascularización del tendón está comprometida en zonas de unión y sitios de torsión, fricción o compresión. En el tendón de Aquiles, las técnicas de inyección angiográfica han demostrado una zona de hipovascularidad de 2 a 7 cm proximal a la inserción del tendón23. Sin embargo, la flujometría Doppler con láser ha demostrado un flujo sanguíneo sustancialmente reducido cerca de la inserción del tendón de Aquiles, con un flujo sanguíneo uniforme en todo el tendón27. Una zona similar de hipovascularidad está presente en la superficie dorsal del tendón flexor profundo de los dedos debajo de la placa palmar, a 1 cm de la inserción del tendón28. En general, el flujo sanguíneo del tendón disminuye con el aumento de la edad y la carga mecánica27, y el flujo sanguíneo peritendinoso en el ejercicio máximo alcanza solo aproximadamente el 20% de la capacidad máxima de flujo sanguíneo en esa área29.

Inervación del tendón

La inervación del tendón se origina en los troncos nerviosos cutáneos, musculares y peritendinosos. En el MTJ, las fibras nerviosas se cruzan y entran en los tabiques de endotenón. Las fibras nerviosas forman plexos ricos en el paratenón, y las ramas penetran en el epitén.

La mayoría de las fibras nerviosas no entran realmente en el cuerpo principal del tendón, sino que terminan como terminaciones nerviosas en su superficie. Las terminaciones nerviosas de las fibras mielinizadas funcionan como mecanorreceptores especializados para detectar cambios en la presión o la tensión. Estos mecanorreceptores, los órganos del tendón de Golgi, son más numerosos en la inserción de los tendones en el músculo30. Los órganos tendinosos de Golgi son esencialmente una cápsula delgada y delicada de tejido conectivo que encierra un grupo de ramas de grandes fibras nerviosas mielinizadas. Estas fibras terminan con un rociado de terminaciones de fibra entre los haces de fibras de colágeno del tendón31.

Las terminaciones nerviosas no mielinizadas actúan como nociceptores, y detectan y transmiten el dolor. Ambas fibras simpáticas y para-simpáticas están presentes en el tendón32.

Biomecánica

Los tendones transmiten la fuerza generada por el músculo al hueso y actúan como un amortiguador al absorber las fuerzas externas para limitar el daño muscular33. Los tendones muestran una alta resistencia mecánica, buena flexibilidad y un nivel óptimo de elasticidad para realizar su función única34. Los tendones son tejidos viscoelásticos, que muestran la relajación del estrés y la fluencia35.

El comportamiento mecánico del colágeno depende de la cantidad y los tipos de enlaces intramoleculares e intermoleculares36. Una curva de tensión-tensión ayuda a demostrar el comportamiento del tendón (Figura 2). En reposo, las fibras de colágeno y las fibrillas muestran una configuración rizada37. La porción cóncava inicial de la curva (región del dedo del pie), donde el tendón se tensa hasta el 2%, representa el aplanamiento del patrón de rizado38. Más allá de este punto, el tendón se deforma de forma lineal debido al deslizamiento intramolecular de las hélices triples de colágeno, y las fibras se vuelven más paralelas39. Si la tensión permanece por debajo del 4%, el tendón se comporta de manera elástica y vuelve a su longitud original cuando se descarga40. La falla microscópica se produce cuando la tensión supera el 4% y, más allá de la tensión del 8-10%, la falla macroscópica se produce por daño intrafibrilar por deslizamiento molecular41. Los estudios de difracción de rayos X han demostrado que la elongación de la fibrilla del colágeno se produce inicialmente debido a la elongación molecular, pero, a medida que aumenta el estrés, aumenta la brecha entre las moléculas, lo que finalmente conduce al deslizamiento de las moléculas adyacentes41. Después de esto, la falla completa ocurre rápidamente, y las fibras retroceden formando un brote enredado en el extremo roto33.

Fig. 2 – Curva tensión-deformación que demuestra las propiedades físicas básicas de los tendones normales.

La resistencia a la tracción de los tendones está relacionada con el grosor y el contenido de colágeno, y un tendón con un área de 1 cm2 es capaz de soportar 500-1,000 kg42. Durante actividades extenuantes, como saltar y levantar pesas, se colocan cargas muy altas en los tendones43. En el tendón de Aquiles humano, se han registrado fuerzas de 9 kN, correspondientes a 12,5 veces el peso corporal, durante la carrera44. Dado que estas fuerzas exceden la resistencia a la tracción final del tendón de carga única, la velocidad de carga también puede desempeñar un papel importante en la ruptura del tendón38.

Usando medios no invasivos, las propiedades mecánicas de los tendones superficiales basadas en curvas de tensión-deformación ahora pueden realizarse en seres humanos in vivo45.

Los tendones tienen el mayor riesgo de ruptura si la tensión se aplica de forma rápida y oblicua, y se observan las mayores fuerzas durante la contracción muscular excéntrica36.

Respuestas fisiológicas del tendón.

En experimentos con animales, el entrenamiento resulta en una mejor resistencia a la tracción, rigidez elástica, peso y área de sección transversal de los tendones46. Estos efectos pueden explicarse por un aumento en la síntesis de colágeno y ECM por los tenocitos46. Existen pocos datos sobre el efecto del ejercicio en los tendones humanos, aunque se informa que los atletas entrenados intensivamente tienen tendones de Aquiles más gruesos que los sujetos de control47,48. La mayor parte del conocimiento actual se basa, por lo tanto, en el resultado de estudios en animales49. Sin embargo, se debe tener cuidado al interpretar estudios en animales, ya que los animales no entrenados pueden compararse con animales entrenados. Además, es probable que los animales confinados tengan una masa reducida de tejido conectivo y resistencia a la tracción, y el entrenamiento físico simplemente puede devolver esto a la normalidad38. La inmovilización prolongada después de una lesión musculoesquelética a menudo resulta en efectos perjudiciales. Los fascículos de colágeno de los tendones patelares de conejo protegidos contra el estrés muestran menor resistencia a la tensión y tensión en el fallo que las muestras de control50.

La inmovilización reduce el contenido de agua y proteoglicanos de los tendones y aumenta el número de enlaces cruzados de colágeno reducibles51. Los resultados de la inmovilización en la atrofia del tendón (Maganaris et al., 2005), pero, debido a la baja tasa metabólica y la vascularización, estos cambios ocurren lentamente48,52. Las propiedades y funciones del tendón también se deterioran con el envejecimiento. Fuerza muscular y disminución de potencia53. Se cree que esto se debe a una pérdida de colágeno y su reticulación que resulta en un aumento de la rigidez del tendón54. El entrenamiento de resistencia en la vejez puede revertir en parte el efecto de deterioro del envejecimiento sobre las propiedades y la función del tendón55,56.

Lesión de tendón

Las lesiones de los tendones pueden ser agudas o crónicas, y son causadas por factores intrínsecos o extrínsecos, ya sea solos o en combinación. En el trauma agudo, predominan los factores extrínsecos, mientras que en los casos crónicos también influyen los factores intrínsecos.

Tendinopatía

En los trastornos crónicos del tendón, la interacción entre factores intrínsecos y extrínsecos es común11. Se afirma que los factores intrínsecos, como la alineación y las fallas biomecánicas, desempeñan un papel causal en dos tercios de los atletas con trastornos del tendón de Aquiles57. En particular, la hiperpronación del pie se ha relacionado con una mayor incidencia de tendinopatía de Aquiles58. La carga excesiva de tendones durante el entrenamiento físico vigoroso se considera el principal estímulo patológico para la degeneración59. En presencia de factores de riesgo intrínsecos, la carga excesiva puede conllevar un mayor riesgo de inducir tendinopatía. Los tendones responden a la sobrecarga repetitiva más allá del umbral fisiológico ya sea por la inflamación de la vaina, la degeneración de su cuerpo o una combinación de ambos60. Diferentes tensiones inducen diferentes respuestas. Debe ocurrir una reparación activa del daño por fatiga, o los tendones se debilitarían y eventualmente se romperían61. El mecanismo de reparación probablemente esté mediado por tenocitos residentes, que mantienen un buen equilibrio entre la producción de ECM y la degradación.

El daño del tendón puede ocurrir incluso por tensiones dentro de los límites fisiológicos, ya que el microtrauma acumulativo frecuente puede no permitir suficiente tiempo para la reparación62. El microtrauma también puede resultar de una tensión no uniforme dentro de los tendones, produciendo concentraciones anormales de carga y fuerzas de fricción entre las fibrillas, lo que resulta en un daño localizado de la fibra62.

La etiología de la tendinopatía sigue sin estar clara, y se han teorizado muchas causas. La hipoxia, el daño isquémico, el estrés oxidativo, la hipertermia, la apoptosis alterada, los mediadores inflamatorios, las fluoroquinolonas y el desequilibrio de la metaloproteinasa de la matriz se han relacionado como mecanismos de degeneración del tendón6,63-70.

Desde el punto de vista histológico, la tendinopatía muestra un cuadro de curación aleatoria desordenada con ausencia de células inflamatorias, respuesta de cicatrización deficiente, degeneración intratendinosa no inflamatoria del colágeno, desorientación y adelgazamiento de las fibras, hipercelularidad, crecimiento interno vascular disperso y aumento de glicosaminoglicanos interfibrilares12. Las lesiones inflamatorias francas y el tejido de granulación son infrecuentes y se asocian principalmente con rupturas de tendones71.

Macroscópicamente, las partes afectadas del tendón pierden su aspecto blanco brillante normal y se vuelven grises y amorfas. El engrosamiento del tendón, que puede ser difuso, fusiforme o nodular, se produce72. La tendinosis a menudo es clínicamente silenciosa y su única manifestación puede ser una ruptura, pero también puede coexistir con paratendinopatía sintomática64.

Ruptura de tendón

La ruptura del tendón es una lesión aguda en la que predominan los factores extrínsecos, aunque también son importantes los factores intrínsecos. En la rotura del tendón de Aquiles, se ha informado un mecanismo de aceleración / desaceleración en hasta el 90% de las lesiones relacionadas con el deporte73. El mal funcionamiento de la vía inhibidora protectora normal de la unidad musculo-tendinosa puede causar lesiones74.

La etiología de la ruptura del tendón no está clara10. La tendinopatía degenerativa es el hallazgo histológico más frecuente en las rupturas espontáneas de los tendones. Arner et al. En primer lugar se informaron cambios degenerativos en todos sus 74 pacientes con rotura del tendón de Aquiles, y se planteó la hipótesis de que estos cambios se debieron a anomalías intrínsecas presentes antes de la ruptura75.

Kannus y Jozsa encontraron cambios degenerativos en 865 de 891 (97%) roturas espontáneas de tendones, mientras que los cambios degenerativos solo se observaron en 149 de 445 (34%) de los tendones de control9. La degeneración del tendón puede llevar a una resistencia a la tracción reducida y una predisposición a la ruptura. De hecho, la rotura de los tendones de Aquiles tiene un cuadro histológico de mayor degeneración que los tendones dolorosos crónicos de las lesiones por sobreuso76.

Dolor en la tendinopatía

Clásicamente, el dolor en la tendinopatía se ha atribuido a la inflamación. Sin embargo, los tendones de Aquiles y patelares crónicos no muestran evidencia de inflamación, y muchos tendones con patología intratendinosa detectada en MRI o ultrasonido no son dolorosos72. El dolor puede originarse a partir de una combinación de causas mecánicas y bioquímicas72. La degeneración del tendón con la descomposición mecánica del colágeno podría, en teoría, explicar el dolor, pero las observaciones clínicas y quirúrgicas desafían esta visión72. Los irritantes químicos y los neurotransmisores pueden generar dolor en la tendinopatía. El muestreo de microdiálisis reveló un aumento de dos veces en los niveles de lactato en los tendones tendinopáticos en comparación con los controles77. Los pacientes con tendinopatía de Aquiles crónica y tendinopatía patelar muestran altas concentraciones del neurotransmisor glutamato, sin una elevación estadísticamente significativa de la prostaglandina proinflamatoria PG E2

78. Sin embargo, los niveles de PG E2 fueron consistentemente más altos en los tendones tendinopáticos en comparación con los controles, y los resultados posiblemente carecieron de significación estadística debido al pequeño tamaño de la muestra del estudio.

La sustancia P funciona como un neurotransmisor y un neuromodulador, y se encuentra en pequeñas fibras nerviosas sensoriales no mielinizadas79. Una red de inervación sensorial está presente en los tendones80. Los nervios sensoriales transmiten información nociceptiva a la médula espinal y los niveles elevados de sustancia P se correlacionan con los niveles de dolor en la enfermedad del manguito rotador y la epicondilopatía medial y lateral81,82. Existe un sistema opioide en el tendón de Aquiles de ratas83. En condiciones normales, es probable que exista un equilibrio entre los péptidos nociceptivos y anti-nociceptivos84. Sin embargo, este equilibrio puede verse alterado en las condiciones patológicas84.

Curación del tendón después de lesiones agudas.

Los estudios de curación de tendones se han realizado predominantemente en tendones de animales transectados o tendones humanos rotos, y su relevancia para la tendinopatía humana con su respuesta de falla de curación asociada sigue siendo incierta 85. La curación del tendón se produce en tres fases superpuestas. En la fase inflamatoria inicial, los eritrocitos y las células inflamatorias, particularmente los neutrófilos, entran al sitio de la lesión. En las primeras 24 horas predominan los monocitos y los macrófagos y se produce la fagocitosis de los materiales necróticos. Se liberan factores vasoactivos y quimiotácticos con un aumento de la permeabilidad vascular, inicio de la angiogénesis, estimulación de la proliferación de tenocitos y reclutamiento de más células inflamatorias86. Los tenocitos migran gradualmente a la herida y se inicia la síntesis de colágeno tipo III87.

Después de unos días, comienza la etapa de remodelación. Síntesis de los picos de colágeno tipo III durante esta etapa, que dura unas pocas semanas. El contenido de agua y las concentraciones de glicosaminoglicanos permanecen altas durante esta etapa87. Después de aproximadamente 6 semanas, comienza la etapa de modelado. Durante esta etapa, el tejido curativo se redimensiona y remodela. Se produce una disminución correspondiente en la síntesis de celularidad, colágeno y glicosaminoglicano. La fase de modelado se puede dividir en una etapa de consolidación y maduración88.

La etapa de consolidación comienza en aproximadamente 6 semanas y continúa hasta 10 semanas. En este período, la reparación del tejido cambia de celular a fibroso. El metabolismo de los tenocitos permanece alto durante este período, y las fibras de colágeno y tenocitos se alinean en la dirección del estrés89. Una mayor proporción de colágeno tipo I se sintetiza durante esta etapa90. Después de 10 semanas, se produce la etapa de maduración, con un cambio gradual de tejido fibroso a tejido tendinoso en forma de cicatriz en el transcurso de un año89. Durante la segunda mitad de esta etapa, el metabolismo de los tenocitos y la vascularización del tendón disminuyen91.

La curación del tendón puede ocurrir intrínsecamente, a través de la proliferación de tenocitos epitenon y endotenon, o extrínsecamente, por invasión de células de la vaina circundante y synovium92. Los tenoblastos de Epitenon inician el proceso de reparación a través de la proliferación y migración93. La curación en tendones cortados puede ser realizada por células a partir de la epitenona sola, sin depender de las adhesiones para la vascularización o el soporte celular94. Los tenocitos internos contribuyen al proceso de reparación intrínseca y secretan colágeno más grande y más maduro que las células epitenon95. A pesar de esto, los fibroblastos en el epitenón y los tenocitos sintetizan el colágeno durante la reparación, y las diferentes células probablemente producen diferentes tipos de colágeno en diferentes puntos temporales. Inicialmente, el colágeno es producido por las células epitenon, con células endotenón que luego sintetizan colágeno96.

La contribución relativa de cada tipo de célula puede verse influida por el tipo de trauma sostenido, la posición anatómica, la presencia de una vaina sinovial y la cantidad de estrés inducido por el movimiento después de que se haya producido la reparación97.

La función de los tenocitos puede variar dependiendo de la región de origen. Las células de la vaina del tendón producen menos colágeno y GAG en comparación con las células de epitenón y endotenón. Sin embargo, los fibroblastos de la vaina del tendón flexor proliferan más rápidamente98. La variación en la expresión fenotípica de los tenocitos no se ha investigado exhaustivamente, y esta información puede resultar útil para optimizar las estrategias de reparación.

La curación intrínseca da como resultado una mejor biomecánica y menos complicaciones. En particular, se conserva un mecanismo normal de deslizamiento dentro de la vaina del tendón99. En la curación extrínseca, el tejido cicatricial produce una formación de adherencia que interrumpe el deslizamiento del tendón100. Diferentes patrones de curación pueden predominar en ubicaciones particulares y, por ejemplo, la curación extrínseca tiende a prevalecer en los manguitos rotadores rotos101.

Remodelando respuestas

El proceso histopatológico como la base de las manifestaciones clínicas de la tendinopatía puede considerarse como un fracaso de la adaptación de la matriz celular a una variedad de tensiones, debido a un desequilibrio entre la degeneración de la matriz y la síntesis102.

La remodelación juega un papel importante en la respuesta al microtrauma de la carga repetitiva. Este mecanismo de reparación probablemente esté mediado por tenocitos residentes, que mantienen un buen equilibrio entre la producción de ECM y la degradación.

El modelado también está involucrado en la respuesta fisiológica del tendón al entrenamiento de resistencia. En tales situaciones, el modelado adapta el tendón a las cargas mecánicas colocadas en él, y evita que los tendones incurran en lesiones. Durante el modelado se produce un aumento en la masa del tendón y en el área de la sección transversal.

Moduladores de la curación.

Las MMP son reguladores importantes de la remodelación de ECM, y sus niveles se alteran durante la curación del tendón70. En un modelo de laceración del tendón flexor de rata, la expresión de MMP-9 y MMP-13 (colagenasa-3) alcanzó su punto máximo entre los días 7 y 14. Los niveles de MMP-2, MMP-3 y MMP-14 (MT1-MMP) aumentaron después de cirugía, y se mantuvo alta hasta el día 28103. Estos hallazgos sugieren que MMP-9 y MMP-13 participan solo en la degradación del colágeno, mientras que MMP-2, MMP-3 y MMP-14 participan tanto en la degradación del colágeno como en la remodelación del colágeno.

Las heridas y la inflamación también provocan la liberación de factores de crecimiento y citoquinas de plaquetas, leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y otras células inflamatorias104. Estos factores de crecimiento inducen la neovascularización y la quimiotaxis de los fibroblastos y los tenocitos, y estimulan la proliferación y síntesis de los fibroblastos y tenocitos del colágeno105.

El óxido nítrico es un radical libre de corta duración, con muchas funciones biológicas: es bactericida, puede inducir apoptosis en células inflamatorias y causa angiogénesis y vasodilatación106,107.

El óxido nítrico puede desempeñar un papel en varios aspectos de la curación del tendón. La óxido nítrico sintasa es responsable de la síntesis de óxido nítrico a partir de L-arginina. Los estudios experimentales han demostrado que los niveles de óxido nítrico sintasa alcanzan su nivel máximo después de 7 días y vuelven a la línea de base 14 días después de la tenotomía de los tendones de Aquiles de rata108. La inhibición de la óxido nítrico sintasa redujo la cicatrización y dio como resultado una disminución del área de la sección transversal y una carga de falla reducida108. En ese estudio, no se identificaron las isoformas específicas de la óxido nítrico sintasa. Más recientemente, el mismo grupo ha demostrado una expresión temporal de las tres isoformas de la sintasa de óxido nítrico109.

Los picos de isoforma inducibles en el día 4, los picos de isoforma endotelial en el día 7 y los picos de isoforma neuronal en el día 21109. Es interesante observar que, en un modelo de ruptura del tendón de Aquiles de rata, la formación de la fibra nerviosa máxima ocurrió entre las semanas 2 y 6, en concierto con el pico Niveles de la isoforma neuronal de óxido nítrico sintasa 110. Es probable que estas fibras nerviosas liberen neuropéptidos, que actúan como mensajeros químicos y reguladores, y pueden desempeñar un papel importante en la curación del tendón. La sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) son proinflamatorios y causan vasodilatación y extravasación de proteínas111,112. Además, la sustancia P aumenta la liberación celular de prostaglandinas, histaminas y citoquinas113. Los niveles máximos de sustancia P y CGRP se producen durante la fase de proliferación, lo que sugiere un posible papel durante esta fase.

Limitaciones de la cicatrización en las lesiones agudas del tendón.

La formación de adherencias después de una lesión intrasinovial del tendón plantea un problema clínico importante114. La rotura de la vaina sinovial en el momento de la lesión o la cirugía permite que el tejido de granulación y los tenocitos del tejido circundante invadan el sitio de reparación. Las células exógenas predominan sobre los tenocitos endógenos, lo que permite que los tejidos circundantes se adhieran al sitio de reparación, lo que da lugar a la formación de adherencias.

A pesar de la remodelación, las propiedades bioquímicas y mecánicas del tejido del tendón curado nunca coinciden con las del tendón intacto. En los tendones de Aquiles de oveja transectados que se curaron espontáneamente, la fuerza de ruptura fue de solo 56.7% de lo normal a los 12 meses115. Una posible razón para esto puede ser la ausencia de carga mecánica durante el período de inmovilización.

Conclusión

Las lesiones de los tendones dan lugar a una morbilidad sustancial, y la comprensión actual de los mecanismos involucrados en la reparación y lesión de los tendones es limitada. Se requieren investigaciones adicionales para mejorar nuestro conocimiento sobre la curación de los tendones. Esto permitirá desarrollar estrategias de tratamiento específicas116.